Открытие эндоканнабиноидной системы

Фармакология каннабиноидных рецепторов начала развиваться в конце 1960-х годов, когда был выделен и синтезирован Δ9-ТГК, который оказался основным психоактивным компонентом марихуаны. [40,80,81,105] Открытие в начале 1990-х годов специфических мембранных рецепторов для Δ9-ТГК привело к выявлению эндогенной сигнальной системы, которая теперь известна как эндоканнабиноидная система (ЭКС). Вскоре после этого были идентифицированы эндоканнабиноиды N-арахидоноилэтаноламин (анандамид) и 2-арахидоноилглицерин (2-AG). Эндоканнабиноидная система состоит из двух основных типов эндоканнабиноидных рецепторов, связанных с G-белком (CB1 и CB2), которые расположены в головном мозге млекопитающих, а также в центральной и периферической нервной системе, включая ткани, связанные с иммунной системой. Рецепторы CB1 и CB2 могут сосуществовать в различных концентрациях в одних и тех же местах.[86] Как фитоканнабиноиды, так и эндогенные каннабиноиды действуют как ретроградные мессенджеры, обеспечивая ингибирование как возбуждающей, так и тормозной передачи в мозге посредством активации пресинаптических рецепторов CB1. Манипуляции с ферментами, разлагающими эндоканнабиноиды, рецепторами CB1 и CB2 и их эндогенными лигандами показали многообещающие результаты в модуляции многочисленных процессов, связанных с нейродегенеративными заболеваниями, раком, эпилепсией и черепно-мозговыми травмами [Таблица 1]. Кроме того, известно, что ECS влияет на нейропластичность, апоптоз, эксайтотоксичность, нейровоспаление и нарушение мозгового кровообращения, связанные с инсультом и травмой.[105]

Фитоканнабиноиды КБД и Δ9-ТГК

Помимо фитоканнабиноида Δ9-ТГК, растение каннабис содержит более 400 химических веществ, из которых более 60 являются фитоканнабиноидами. Некоторые из этих веществ воздействуют исключительно на рецепторы CB1 и CB2 по отдельности и одновременно, а также подавляют или активируют функции рецепторов. КБД, как и Δ9-ТГК, является основным фитоканнабиноидом, на долю которого приходится до 40 % экстракта растения. КБД был впервые обнаружен в 1940 году, более чем за 20 лет до открытия Δ9-ТГК. [104,105] До недавнего времени в исследованиях каннабиса доминировал Δ9-ТГК. Все классы фитоканнабиноидных соединений, содержащихся в марихуане и конопле, включая Δ9-ТГК и КБД, образуются в результате различных изменений базовой молекулярной структуры соединений типа каннабигерола [Рисунок 1].[34,49]

Каннабиноидные рецепторы

Фитоканнабиноидные соединения и экстракты могут быть получены как из конопли, так и из подвидов марихуаны, включая КБД. КБД не вызывает тех же психоактивных эффектов, что и Δ9-ТГК (то есть люди, употребляющие КБД, не испытывают эйфории). Различные психоактивные эффекты, обычно связанные с Δ9-ТГК, обусловлены активацией каннабиноидного рецептора CB1, который в большом количестве содержится в мозге. Наибольшая плотность рецепторов CB1 наблюдается в выходных ядрах базальных ганглиев, ретикулярной части чёрной субстанции (SNr), а также во внутреннем и внешнем сегментах бледного шара (часть мозга, которая регулирует произвольные движения).[88] В гиппокампе, особенно в зубчатой извилине, и в мозжечке также наблюдается высокая плотность рецепторов CB1. В стволе мозга очень мало рецепторов CB1. Эти данные указывают на то, что рецепторы CB1 участвуют в модуляции памяти, эмоций, боли и движений. [37,90] Было доказано, что Δ9-THC, воздействующий на рецепторы CB1, снижает ноцицепцию у животных с острой, висцеральной, воспалительной и хронической болью. В исследованиях с участием пациентов с хронической и нейропатической болью употребление марихуаны или экстрактов каннабиноидов приводило к положительным результатам и улучшению симптомов. [52,95]

Активация рецепторов CB1 в нейронах

Активация рецепторов CB1 в нейронах приводит к ингибированию аденилатциклазы и снижению высвобождения нейромедиаторов за счёт блокады потенциалзависимых кальциевых каналов. [46,65,125] Активация этих сигнальных путей рецепторами CB1 и высокое содержание этих рецепторов в пресинаптических окончаниях указывают на то, что эндоканнабиноидная стимуляция рецепторов CB1 подавляет возбудимость нейронов и нейротрансмиссию. Эти эффекты привели к изучению фитоканнабиноидов в качестве средства для лечения эпилепсии. Несколько фармацевтических компаний пытаются разработать синтетические высокоаффинные антагонисты CB1 и обратные агонисты в качестве терапевтических препаратов для лечения диабета, метаболического синдрома и лекарственной зависимости.[9,42]

Культурные микроглиальные тельца

Исследование культивируемых клеток микроглии показало, что интерферон-c и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), известные как активаторы воспалительной реакции микроглиальных клеток, сопровождаются значительным повышением уровня рецепторов CB2.[73] Это позволяет предположить, что рецепторы CB2 играют важную роль в функционировании микроглиальных клеток при воспалительной реакции в ЦНС. Активация CB2 была вовлечена в несколько нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Хантингтона (HD) и AD.[21,67,98] Повышенная экспрессия CB2 в головном мозге была подтверждена с помощью CB2-селективной позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) на моделях мышей с болезнью Альцгеймера. Эта повышенная экспрессия сопровождалась образованием бета-амилоидных бляшек, что указывает на потенциальную полезность ПЭТ-индикаторов CB2 в качестве диагностического метода для выявления начала нейровоспаления.

Уникальные механизмы действия CBD

Взаимодействие КБД с рецепторами CB2 более сложное, но, как и в случае с Δ9-THC, считается, что КБД снижает воспалительную реакцию. Воздействие КБД на рецептор CB2 — это лишь один из нескольких механизмов, с помощью которых КБД может влиять на нейровоспаление [Таблица 2]. Поскольку и CBD, и Δ9-THC модулируют активность рецепторов, связанных с G-белком, связанных с эндоканнабиноидной системой, и CBD может функционировать как частичный агонист и противодействует Δ9-THC, CBD в более высоких дозах может в некоторой степени противодействовать психоактивному эффекту Δ9-THC.[77] Как ни странно, этот эффект отмечают многие потребители каннабиса, которые одновременно принимают CBD.

Молекулярные мишени CBD

Молекулярные мишени КБД, в том числе каннабиноидные и неканнабиноидные рецепторы, ферменты, переносчики и белки клеточного поглощения, помогают объяснить низкую аффинность КБД к каннабиноидным рецепторам CB1 и CB2. На животных моделях КБД продемонстрировал способность уменьшать повреждения головного мозга, связанные с нейродегенеративными и/или ишемическими состояниями за пределами энкантомерной системы. КБД, по-видимому, стимулирует синаптическую пластичность и способствует нейрогенезу, что может объяснять его положительное влияние на ослабление психотических, тревожных и депрессивных состояний. Механизмы, лежащие в основе этих эффектов, включают множество клеточных мишеней для повышения уровней нейротропного фактора головного мозга (BDNF), снижения активации микроглии и снижения уровней провоспалительных медиаторов.[82,122,123]

КБД очень малотоксичен для человека

В отличие от психоактивных свойств, связанных с Δ9-ТГК, КБД, как было доказано, обладает очень низкой токсичностью для людей и других биологических видов (см. раздел «Безопасность»). После попадания в организм и абсорбции КБД быстро распространяется и благодаря своей липофильной природе легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Период полувыведения КБД составляет около 9 часов, и он преимущественно выводится с мочой в свободной форме и в форме глюкуронида.[78]

Исследование эндоканнабиноидной системы

Исследования эндоканнабиноидной системы активно продолжаются, и в этой области сделано множество открытий. Эндоканнабиноиды, фитоканнабиноиды и синтетические фармакологические средства, воздействующие на различные элементы эндоканнабиноидной системы, потенциально могут влиять на широкий спектр патологий, включая нарушения пищевого поведения, хроническую боль, рвоту, бессонницу, глаукому, глиомы, непроизвольные двигательные расстройства, инсульт и психические заболевания, такие как депрессия, аутизм и шизофрения.[68] Исследования роли эндокринной системы в реакции на стресс показали, что она оказывает значительное влияние на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, контроль репродуктивной функции за счёт изменения выработки гонадотропинов, фертильность и сексуальное поведение.

Остальные разделы будут посвящены ECS и эффектам фитоканнабиноидов, CBD и Δ9-THC, на нейровоспаление, нейропротекцию и их потенциальное использование при лечении специфических неврологических расстройств, включая травмы, затрагивающие ЦНС.[106] Цитируемое исследование будет включать примеры клинических преимуществ КБР отдельно и в комбинации с Δ9-ТГК.[12,84]

Нейропротекторные свойства фитоканнабиноидов

Исследования КБД на животных моделях и людях показали, что он обладает многочисленными терапевтическими свойствами, влияющими на работу и защиту мозга, как за счёт прямого воздействия на эндоканнабиноидную систему, так и за счёт влияния на эндогенные каннабиноиды. В целом КБД продемонстрировал анксиолитические, антидепрессивные, нейропротекторные, противовоспалительные и иммуномодулирующие свойства. КБД снижает выработку воспалительных цитокинов, влияет на микроглиальные клетки, возвращая их в разветвлённое состояние, сохраняет мозговое кровообращение во время ишемических событий и уменьшает сосудистые изменения и нейровоспаление.[12]

Другие эффекты CBD

Другие эффекты КБД включают ингибирование транспорта кальция через мембраны, ингибирование поглощения и ферментативного гидролиза анандамида, а также ингибирование экспрессии индуцибельного NO-синтазы белка и активации ядерного фактора (NF)-κB. КБД повышает уровень аденозина в мозге, снижая обратный захват аденозина. Повышенный уровень аденозина связан с нейропротекцией и уменьшением воспаления после травмы головного мозга.[7,16] Также известно, что CBD оказывает сосудистое действие, вызывая расширение сосудов, а также гипотензию, которые могут быть перспективными в качестве средства защиты от повреждения сосудов головного мозга, связанного с инсультом.[53,105] CBD обладает несколькими свойствами, которые могут быть использованы для лечения БА, включая предотвращение вызванной глутаматом эксайтотоксичности, снижение уровня провоспалительных медиаторов и способность поглощать активные формы кислорода (АФК) и снижать перекисное окисление липидов.[16,32,48,59]

Экспериментальное взаимодействие каннабиноидных рецепторов in vitro

Экспериментально in vitro было доказано, что взаимодействие каннабиноидных рецепторов с КБД и Δ9-ТГК, как вместе, так и по отдельности, обеспечивает защиту нейронов от эксайтотоксичности, гипоксии и недостатка глюкозы. In vivo каннабиноиды уменьшают потерю нейронов в гиппокампе и объём инфаркта после церебральной ишемии, острой черепно-мозговой травмы и индуцированной эксайтотоксичности. Эти эффекты были приписаны ингибированию передачи глутамата, уменьшению поступления кальция, снижению активации микроглии и последующему ингибированию вредных каскадов, таких как выработка фактора некроза опухоли альфа и окислительный стресс.[92]

Дельта-9-ТГК

Δ9-ТГК может усиливать действие нейромедиатора серотонина, снижая нейротрансмиссию через рецепторы 5-HT3. Это может способствовать фармакологическому действию, направленному на уменьшение тошноты. Этот эффект можно обратить вспять при более высоких дозах или при хроническом употреблении Δ9-ТГК.[103,117] Синтетические аналоги Δ9-ТГК, набилон (Cesamet, Valeant Pharmaceuticals North America) и дронабинол (Marinol-Solvay Pharmaceuticals), назначаются для подавления тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией.[87] Синтетические Δ9-ТГК используются ограниченно из-за многочисленных побочных эффектов, связанных с активацией рецептора CB1 в центральной нервной системе.

Нейропротекторное действие дельта-9-ТГК

Также было доказано, что Δ9-ТГК защищает мозг от различных повреждений нейронов и облегчает симптомы нейродегенерации у животных с рассеянным склерозом, болезнью Паркинсона, болезнью Гентингтона, боковым амиотрофическим склерозом (БАС) и болезнью Альцгеймера[23,35,41]. Как и КБД, Δ9-ТГК может оказывать защиту, не связанную с ЭСТ, за счёт прямого воздействия на нейронные клетки и ненейронные элементы мозга. Механизмы включают в себя модуляцию возбуждающих глутаматергических передач и синаптической пластичности, модуляцию иммунных реакций, высвобождение противовоспалительных медиаторов, модуляцию возбудимости N-метил-D-аспартатных рецепторов и их влияние на щелевые контакты, кальций и антиоксиданты.[70]

Нейродегенеративные заболевания

Многочисленные способы применения КБД и дельта-9-ТГК при нейродегенеративных заболеваниях

Изучается возможность применения КБД и Δ9-ТГК для лечения нейродегенеративных заболеваний как для облегчения симптомов, так и для устранения патологических изменений в тканях нейронов. И КБД, и Δ9-ТГК могут действовать как агонисты и антагонисты в отношении различных рецепторов эндоканнабиноидной системы. Кроме того, как эндогенные, так и фитоканнабиноиды могут воздействовать на широкий спектр рецепторов, не относящихся к эндоканнабиноидной системе. [31,92,116]

Нейропротекция при БА

Для болезни Альцгеймера характерно повышенное отложение бета-амилоидного пептида, а также активация глии в сенильных бляшках, избирательная потеря нейронов и когнитивные нарушения. Каннабиноиды защищают от эксайтотоксичности in vitro и у пациентов с острым повреждением головного мозга. У пациентов с болезнью Альцгеймера клеточные исследования сенильных бляшек показали экспрессию каннабиноидных рецепторов CB1 и CB2, а также маркеров активации микроглии. Однако количество CB1-положительных нейронов в норме больше, чем в областях активации микроглии при болезни Альцгеймера. В мозге при болезни Альцгеймера также заметно снижается взаимодействие с G-белковыми рецепторами и экспрессия белка рецептора CB1. Считается, что за продолжающийся воспалительный процесс при этом заболевании отвечает активированная микроглия, скапливающаяся в старческих бляшках.

Исследование применения каннабиноидов при болезни Альцгеймера

Исследования с применением каннабиноидов для лечения болезни Альцгеймера у животных показали, что агонизм CB1 способен предотвращать гиперфосфорилирование тау-белка в культивируемых нейронах и противодействовать клеточным изменениям и поведенческим последствиям у грызунов, вызванным β-амилоидом. Антагонисты CB2 оказывали защитное действие в экспериментах in vivo, подавляя реактивный глиоз у животных, которым вводили β-амилоид. Кроме того, они подавляли вызванную болезнью Альцгеймера активацию микроглии и гибель нейронов. Каннабиноидные соединения подавляют вызванную болезнью Альцгеймера активацию культивируемых клеток микроглии, о чём свидетельствуют митохондриальная активность, морфология клеток и высвобождение фактора некроза опухоли. [60,92] Кроме того, было доказано, что Δ9-ТГК снижает возбудимость, характерную для пациентов с тяжёлой формой болезни Альцгеймера. [121]

Каннабидиол

КБД эффективен в экспериментальной модели паркинсонизма (у крыс с поражением 6-гидроксидофамином) благодаря антиоксидантному действию, не зависящему от каннабиноидных рецепторов.[46] Он ослабляет дистонию, связанную с болезнью Паркинсона, но не тремор,[47] что согласуется с положительной корреляцией между уровнем КБД в скорлупе и бледном шаре у тех, кто употребляет каннабис в рекреационных целях.[50]

У крыс, которым вводили 3-нитропропионовую кислоту — токсин, ингибирующий цикл трикарбоновых кислот в митохондриях, что приводит к прогрессирующему ухудшению двигательной активности, как у пациентов с болезнью Гентингтона, — КБД уменьшает атрофию полосатого тела, не зависящую от активации каннабиноидных аденозиновых рецепторов A2A.[100] Напротив, КБД сам по себе не обеспечивал защиту у крыс, которым вводили малонат.[99] Клиническое исследование, проведённое в 1991 году с участием 15 пациентов с болезнью Гентингтона, показало, что средняя суточная доза КБД в 10 мг/кг/день на одного пациента в течение 6 недель была безопасной, но не приводила к значительному облегчению симптомов.[51] Препарат на основе фитоканнабиноидов Sativex®, представляющий собой комбинацию КБД и Δ9-ТГК в соотношении 1:1, оказывает нейропротекторное действие за счёт механизма, опосредованного CB1 и CB2, на модели болезни Гентингтона. [115]

КБД и, в меньшей степени, Δ9-ТГК могут оказывать как прямое, так и косвенное воздействие на изоформы рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (PPAR α, β и γ). Активация PPAR, наряду с CB1 и CB2, опосредует многочисленные обезболивающие, нейропротекторные, модулирующие функции нейронов, противовоспалительные, метаболические, противоопухолевые, желудочно-кишечные и сердечно-сосудистые эффекты как в энтеральной нервной системе, так и за её пределами. Кроме того, агонисты PPAR-γ (гамма) используются для лечения гиперлипидемии и гипергликемии. PPAR-γ снижает воспалительную реакцию во многих клетках сердечно-сосудистой системы, особенно в эндотелиальных клетках, тем самым уменьшая риск развития атеросклероза. Фитоканнабиноиды могут повышать транскрипционную активность и оказывать воздействие, которое подавляется селективными антагонистами PPAR-γ, тем самым увеличивая выработку эндоканнабиноидов. [33]

КБД также участвует в модуляции различных рецепторов за пределами эндорфиновой системы. Серотониновые рецепторы участвуют в терапевтическом эффекте КБД. На модели крыс было показано, что КБД стимулирует нейрогенез в гиппокампе. Нейропротекторный эффект КБД при гипоксически-ишемическом повреждении головного мозга связан с аденозиновыми рецепторами A2. Активация аденозиновых рецепторов КБД может усиливать передачу сигналов аденозина, обеспечивая противовоспалительный и иммуносупрессивный эффект. На крысиной модели болезни Альцгеймера КБД ослаблял эффекты реактивного глиоза и последующей нейротоксичности, вызванной β-амилоидом.

Дельта-9-ТГК

На животной модели болезни Альцгеймера лечение Δ9-ТГК (3 мг/кг) один раз в день в течение 4 недель в сочетании с ингибитором ЦОГ-2 уменьшило количество бета-амилоидных бляшек и дегенерировавших нейронов. Δ9-ТГК используется для контроля симптомов болезни Альцгеймера. Лечение дронабинолом (синтетическим аналогом Δ9-ТГК) в дозе 2,5 мг в день в течение 2 недель значительно улучшило общий показатель по нейропсихиатрическому опроснику в отношении возбуждения, аберрантного двигательного и ночного поведения. [121]

Рассеянный склероз

Применение препаратов на основе каннабиса при нейродегенеративных заболеваниях

Использование препаратов на основе каннабиса для лечения рассеянного склероза имеет давнюю историю, и его взаимодействие с эндоканнабиноидной системой во многом схоже с другими нейродегенеративными заболеваниями.[55] На моделях экспериментального рассеянного склероза было показано, что стимуляция рецепторов CB1 и CB2 благотворно влияет на воспалительный процесс, что подтверждает ранние выводы о том, что у людей с рассеянным склерозом снижается частота рецидивов при курении марихуаны. [22]

Заявление Американской академии неврологии о медицинской марихуане

В 2014 году Американская академия неврологии (AAN) опубликовала обзорную статью, в которой были проанализированы 34 исследования, посвящённые использованию медицинской марихуаны (в виде экстрактов, цельных растений и синтетических фитоканнабиноидов) для лечения возможных неврологических заболеваний. Авторы обзора пришли к выводу, что марихуана оказывает сильное воздействие на симптомы спастичности и связанной со спастичностью боли, за исключением нейропатической боли при использовании пероральных экстрактов каннабиса. Они сообщили о неоднозначных результатах в отношении симптомов нарушения мочеиспускания, тремора и дискинезии. Впоследствии это исследование было использовано для формирования консенсусного заявления для их сообщества. В статье они подвели итоги, основываясь на результатах проведённого исследования [Таблица 3].[66]

Модели на животных с рассеянным склерозом, использующие дельта-9-ТГК

В моделях рассеянного склероза на животных используется аутоиммунный энцефаломиелит (ЭАЭ), который демонстрирует демиелинизацию, нейровоспаление и неврологическую дисфункцию, связанную с инфильтрацией иммунных клеток в центральную нервную систему, что характерно для этого заболевания у людей. Было показано, что в некоторых моделях спастичности при рассеянном склерозе у мышей Δ9-ТГК уменьшает спастичность и тремор. [114] Активация системы эндоканнабиноидов при рассеянном склерозе (и экспериментальном аутоиммунном энцефалите) ограничивает повреждение нейронов за счёт снижения активности каннабиноидных рецепторов, ингибирующих ГАМК-синапсы, что является защитным механизмом, снижающим эксайтотоксическое повреждение нейронов. Повышение уровня эндоканнабиноидов защищает нейроны от эксайтотоксичности и оказывает терапевтический эффект в мышиной модели рассеянного склероза.

Испытания Δ9-ТГК на людях при рассеянном склерозе

До сих пор результаты испытаний на людях с рассеянным склерозом были неоднозначными при использовании только 9-ТГК. В ходе 15-недельного исследования с применением переносимой дозы 9-ТГК у испытуемых наблюдалось уменьшение недержания мочи, а 12-месячное наблюдение показало антиспастический эффект. [3,36] Однако последующие клинические исследования не выявили никакого влияния на прогрессирование заболевания при длительном лечении 9-ТГК. [126,127]

КБД усиливает передачу сигналов аденозина, что приводит к повышению уровня внеклеточного аденозина, а не AG-2. Нейропротекторное действие КБД при гипоксически-ишемическом повреждении головного мозга также связано с рецепторами аденозина A2. В частности, КБД уменьшает воспаление в острых моделях травм и в вирусной модели рассеянного склероза, воздействуя на аденозиновые рецепторы A2. [15,18,72,78] КБД также облегчает течение болезни, уменьшая нейровоспаление и повреждение аксонов за счёт воздействия на клетки-предшественники олигодендроцитов (OPC), которые могут дифференцироваться в новые миелинизирующие олигодендроциты. OPC очень уязвимы к воспалению и окислительному стрессу. Воспаление способствует развитию демиелинизирующих заболеваний, таких как рассеянный склероз. Исследования синтетических каннабиноидов показали, что они могут защищать OPCs, возможно, контролируя реакцию эндоплазматического ретикулума (ER) на стресс, которая модулирует реакцию на воспалительные стимулы.[79]

Положительные результаты клинических испытаний на людях, проведенных компанией GW Pharmaceuticals, позволили вывести на рынок препарат Sativex® для лечения спастичности при рассеянном склерозе в 16 странах за пределами США. Это перорально-слизистый спрей, содержащий Δ9-ТГК и КБД в соотношении 1:1. Его спазмолитические и обезболивающие свойства доказали свою эффективность при лечении пациентов с рассеянным склерозом. Способность уменьшать боль может быть связана с опосредованной каннабиноидными рецепторами регуляцией супраспинальных ГАМКергических и глутаматергических нейронов. Результаты этих исследований были приведены в обзоре Американской академии неврологии[22].

Метаанализ, проведённый в 2007 году, показал, что препараты на основе каннабиноидных рецепторов превосходят плацебо в лечении нейропатической боли, связанной с рассеянным склерозом. [58,78,93,94,121] В этом анализе были рассмотрены 18 исследований, в которых использовались Sativex® (n = 196), КБД (n = 41) и дронабинол, Marinol®, только Δ9-ТГК (n = 91). Сообщалось, что препарат Sativex® наиболее эффективно снижает нейропатическую боль на 1,7 ± 0,7 балла (P = 0,018) по шкале от 0 до 10. КБД 1,5 ± 0,7 (P = 0,044), дронабинол 1,5 ± 0,6 (P = 0,013) показали немного худшие результаты, а все каннабиноиды в совокупности — 1,6 ± 0,4 (P < 0,001) и плацебо — 0,8 ± 0,4 балла (P = 0,023). Головокружение было наиболее распространённым побочным эффектом, который чаще наблюдался при использовании буккального спрея Sativex® CBD/THC. В целом обезболивающий эффект каннабиноидов сохранялся в течение длительного времени, по крайней мере в течение 6–10 недель наблюдения.[58] В нескольких доклинических исследованиях КБД использовался для лечения спастичности и нейрогенной боли в дополнение к существующим фармакологическим методам лечения. Необходимы дальнейшие клинические исследования КБД при рассеянном склерозе.

Нейропсихиатрические заболевания и травмы мозга

Лечение с помощью CBD

Лечение КБР также может уменьшить интенсивность и воздействие симптомов, обычно связанных с ПТСР, включая хроническую тревогу в стрессовой обстановке.[11] Воздействие стресса может вызвать тревогу у пациентов с ПТСР и напомнить им о травматических переживаниях. В исследованиях на людях испытуемые, оказавшиеся в условиях страха, демонстрировали снижение посттестовой тревожности при лечении КБР.[5] Клинический случай человека продемонстрировал, что терапия смолой каннабиса, содержащей CBD, помогла вызвать значительное уменьшение симптомов тревоги и депрессии у пациента-подростка, страдающего ПТСР.[96] Уменьшая вызванную тревогу, CBD может помочь регулировать негативные эффекты, связанные с ПТСР. На моделях на грызунах КБР эффективно блокировал формирование воспоминаний о страхе.[112,113] КБР может быть эффективной стратегией борьбы с приобретением памяти о страхе при ПТСР из-за его прямого воздействия, уменьшающего тяжесть травматической памяти. Исследования на крысах также показали, что КБД может ослаблять память о страхе, о чём свидетельствует значительное сокращение времени, в течение которого животные замирают при повторном воздействии ситуации, вызывающей тревогу.[91] В ходе экспериментов на мышах было также доказано, что лечение КБД ослабляет контекстуальные воспоминания, связанные с прошлым опытом, что свидетельствует о способности КБД разрушать негативные воспоминания.[1]

Антидепрессивные и нейропротекторные свойства

Антидепрессанты, используемые для лечения депрессии и некоторых тревожных расстройств, также обладают многочисленными нейропротекторными свойствами, такими как предотвращение образования амилоидных бляшек, повышение уровня BDNF, снижение активации микроглии и снижение уровня провоспалительных медиаторов.[82] Аналогичным образом, CBD снижает выработку воспалительных цитокинов, активацию клеток микроглии и инфильтрацию лейкоцитов головного мозга.[79]

Крысиные модели: эффективность КБД при нейроповеденческих расстройствах

На крысиных моделях нейроповеденческих расстройств КБД продемонстрировал ослабление острых вегетативных реакций, вызванных стрессом, а также анксиолитический и антидепрессивный эффекты за счёт активации рецепторов 5HT1A, подобно фармацевтическому препарату буспирону, который одобрен для лечения тревожности и депрессии у людей. [114] КБД экспериментально ослабляет снижение нейрогенеза в гиппокампе и плотности дендритных шипиков, вызванное хроническим стрессом, и предотвращает активацию микроглии в фармакологической модели шизофрении. Двойное слепое рандомизированное клиническое исследование КБД показало значительное клиническое улучшение, аналогичное действию антипсихотического препарата амисульприда, но с меньшим количеством побочных эффектов.[69] Сообщалось о модуляции аутофагии и повышении выживаемости нейронов при использовании КБД в экспериментальных моделях нейродегенеративных заболеваний, что указывает на пользу КБД при лечении психических/когнитивных симптомов, связанных с нейродегенерацией.[10]

Исследования с использованием МРТ у людей, связанные с КБД

Исследования с использованием методов нейровизуализации на людях показали, что КБД влияет на области мозга, участвующие в нейробиологии психических расстройств. Исследование показало, что однократная пероральная доза КБД у здоровых добровольцев изменяет активность в состоянии покоя в лимбических и паралимбических областях мозга, а также снижает субъективную тревожность, связанную с процедурой сканирования. [24,39] КБД снижал активность левого комплекса миндалевидного тела и гиппокампа, гипоталамуса и задней поясной коры, а также повышал активность левой парагиппокампальной извилины по сравнению с плацебо. У здоровых добровольцев, принимавших КБД и наблюдавших за выражением страха на лицах, наблюдалось снижение активности миндалевидного тела, передней и задней поясной коры, а также нарушение связи между миндалевидным телом и передней поясной корой. У здоровых людей КБД устранял анксиогенные эффекты Δ9-ТГК и снижал тревожность при выполнении задания, имитирующего публичное выступление. [5,24,39]

Тетрагидроканнабинол

Интересно, что ТГК, вводимый до получения травмы в исследованиях на людях и животных, оказывал измеримое нейропротекторное действие. В трёхлетнем ретроспективном исследовании пациентов, перенёсших черепно-мозговую травму (ЧМТ), сообщалось о снижении смертности у лиц с положительным результатом теста на Δ9-ТГК. На мышиных моделях повреждений ЦНС предварительное введение Δ9-ТГК обеспечивало защиту от нарушений.[105]

Облегчение тревоги у людей

Что касается снижения тревожности у людей, то реакция на каннабис зависит от множества факторов, таких как относительная концентрация Δ9-ТГК и других фитоканнабиноидов. Исследования показали, что Δ9-ТГК способствует угасанию страха. [2,45] 9-ТГК нарушает реконсолидацию памяти о страхе, что зависит от активации рецептора CB1. [19] У людей пероральный приём дронабинола (синтетического 9-ТГК) предотвращает восстановление страха. В целом фитоканнабиноиды положительно влияют на состояния, связанные с хроническим стрессом. Исследования на крысах показали, что каннабиноиды предотвращают негативное влияние острого стресса на обучение и память, а также улучшают нейропластичность, поведенческие и нейроэндокринные показатели тревожности и депрессии. [1,8,17,91,96,107,112,123,128]

Рак

Применение при мультиформной глиобластоме

Мультиформная глиобластома (МГБ) — наиболее распространённый вид злокачественных первичных опухолей головного мозга. Исследования на животных и людях показали, что как Δ9-ТГК, так и КБД, по отдельности и в сочетании, оказывают значительное противоопухолевое действие на раковые клетки МГБ. Механизм противоопухолевого действия Δ9-ТГК заключается в передаче сигналов, связанных со стрессом эндоплазматического ретикулума, и повышении уровня коактиваторов транскрипции, которые способствуют аутофагии. [13,14,101,102]

КБД замедляет рост различных опухолевых ксенотрансплантатов

Также было доказано, что КБД замедляет рост различных типов опухолевых ксенотрансплантатов, включая глиомы. Считается, что механизм действия КБД заключается в усилении выработки активных форм кислорода в клетках глиомы, что приводит к цитотоксичности, апоптозу и аутофагии. [71,74,75,76] КБД способен подавлять инвазию и метастазирование раковых клеток за счёт ингибирования эпидермального фактора роста, путей NF-κB и mTOR. Сигнальный путь mTOR выступает в качестве центрального регулятора клеточного метаболизма, роста, пролиферации и выживаемости клеток и имеет решающее значение для подавления роста опухоли. КБД также снижает ангиогенез, воздействуя как на опухолевые, так и на эндотелиальные клетки. [111] В настоящее время в исследованиях на людях изучается терапевтический эффект совместного применения ТГК и КБД. [26,71,110,111]

В феврале 2017 года компания GW Pharmaceuticals объявила о положительных результатах второй фазы плацебо-контролируемого клинического исследования их запатентованного препарата, сочетающего в себе Δ9-ТГК и КБД, на 21 пациенте с рецидивирующей глиобластомой. Результаты показали, что годовая выживаемость в группе, получавшей лечение, составила 83 % по сравнению с 53 % в группе, получавшей плацебо (P = 0,042). Медиана выживаемости составила более 550 дней по сравнению с 369 днями в группе, получавшей плацебо. Впоследствии компания GW Pharmaceuticals получила от Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и Европейского агентства лекарственных средств (EMA) статус орфанного препарата для комбинации Δ9-ТГК и КБД при лечении злокачественной глиомы.[47]

Трудноизлечимая эпилепсия

КБД снижают гиперактивность нейронов при эпилепсии

Общий эффект КБД, по-видимому, заключается в снижении гиперактивности нейронов при эпилепсии. [20,56] Как уже говорилось ранее, рецептор CB1 — это пресинаптический рецептор, связанный с G-белком, который активирует потенциалзависимые кальциевые каналы и усиливает проводимость калиевых каналов в пресинаптических окончаниях. В то время как Δ9-THC напрямую связывается с рецепторами CB1, КБД оказывает косвенное воздействие, повышая выработку эндогенного анандамида. Анандамид влияет на возбудимость нейронных сетей, активируя катионные каналы транзиторного рецепторного потенциала (TRP). Регуляция гомеостаза Ca2+ с помощью КБД может способствовать проявлению этих эффектов, особенно при парциальных или генерализованных судорогах.[62]

Эндогенные каннабиноиды

Эндогенные каннабиноиды, по-видимому, влияют на возникновение, распространение и эпилептические припадки. Исследования выявили нарушения в эндоканнабиноидной системе у некоторых пациентов с рефрактерными эпилептическими расстройствами, в частности низкий уровень анандамида и уменьшенное количество рецепторов CB1 в спинномозговой жидкости и тканях, взятых при биопсии. [97] Кроме того, эндоканнабиноидная система сильно активируется при эпилептических припадках, а повышение активности рецепторов CB1 оказывает противосудорожное действие. [27]

Фармацевтическая компания GW Pharmaceuticals в настоящее время разрабатывает препарат CBD Epidiolex®, представляющий собой очищенный экстракт CBD на 99% масляной основе из растения каннабис. Результаты недавнего открытого исследования 2015 года (без плацебо-контроля) с участием 137 человек с резистентной к лечению эпилепсией показали, что приём препарата Эпидиолекс® в течение 12 недель снизил среднее количество приступов на 54 %. [29,30] Примечательно, что возраст участников исследования варьировался от 2 до 26 лет, а средний возраст составлял 11 лет. Дозировка КБД (Epidiolex®) составляла 2–5 мг/кг в день, титрование проводилось до появления непереносимости или до достижения максимальной дозы 25 мг/кг или 50 мг/кг в день (в зависимости от места проведения исследования). Хотя в этом исследовании изучалось исключительно влияние на частоту приступов, нет никаких доказательств того, что противосудорожное действие КБД ограничивается лечением этого заболевания. В США продолжаются другие открытые исследования препарата Эпидиолекс®. В настоящее время Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США выдало разрешение на «гуманитарное применение» этого препарата для ограниченного числа пациентов с резистентными к лечению эпилептическими синдромами, такими как синдром Леннокса — Гасто (резистентная к лечению эпилепсия детского возраста, характеризующаяся множественными типами припадков и задержкой развития) у детей и взрослых и синдром Драве (тяжелая миоклоническая эпилепсия младенчества) у детей. Также ведётся разработка синтетических форм КБД для лечения судорог и других расстройств, связанных с фитоканнабиноидом КБД.

Несмотря на доклинические данные компании GW Pharmaceutical и отдельные сообщения об эффективности каннабиса при лечении эпилепсии, в Кокрейновском обзоре 2014 года был сделан вывод о том, что «в настоящее время нельзя сделать достоверных выводов об эффективности каннабиноидов при лечении эпилепсии». В этом отчёте отмечалось, что такой вывод был сделан в основном из-за отсутствия достаточных данных рандомизированных контролируемых исследований Δ9-ТГК, КБД или любых других каннабиноидов в комбинации. [28,38,43,83]

Безопасность

Всесторонний обзор безопасности и побочных эффектов КБД, проведенный в 2016 году на основе исследований на животных и людях, показал, что КБД безопасен для человека в широком диапазоне доз. Наиболее распространенными побочными эффектами были усталость, диарея и изменения аппетита/веса.[57] В исследованиях, в которых сравнивались другие лекарственные препараты, используемые для лечения этих заболеваний, КБД также показал очень благоприятный профиль побочных эффектов. КБД взаимодействует с распространенными ферментами печени, участвующими в метаболизме (лекарственных) препаратов, которые относятся к семейству цитохромов P450. Таким образом, необходимо учитывать взаимодействие с переносчиками лекарственных средств и взаимодействие с лекарственными средствами.[6]

КБД безопаснее других каннабиноидов

CBD также имеет лучший профиль безопасности по сравнению с другими каннабиноидами, такими как ТГК. Например, высокие дозы CBD (до 1500 мг / сут) хорошо переносятся животными и людьми. В отличие от ТГК, CBD не изменяет частоту сердечных сокращений, кровяное давление или температуру тела, не вызывает каталепсии и не изменяет психомоторные или психологические функции.[92] Этот улучшенный профиль безопасности может быть результатом отсутствия у него свойств прямого агониста каннабиноидных рецепторов.[4]

Неблагоприятные последствия

В обзоре 34 статей о рассеянном склерозе, опубликованных Американской академией неврологии в 2014 году, отмечалось несколько побочных эффектов от применения каннабиноидов в различных формах. Сообщалось о таких симптомах, как тошнота, повышенная слабость, изменения в поведении или настроении (или и то, и другое), суицидальные мысли или галлюцинации, головокружение или вазовагальные симптомы (или и то, и другое), усталость и чувство опьянения. Психоз, дисфория и тревожность были связаны с более высокими концентрациями ТГК. Однако не было зафиксировано ни одного случая смерти от передозировки марихуаной, даже среди тех, кто употреблял её в рекреационных целях и использовал всё более сильнодействующие сорта. Возможно, это связано с отсутствием эндоканнабиноидных рецепторов в стволе головного мозга.[66]

В соответствии с недавним изменением правил Всемирным антидопинговым агентством или ВАДА, CBD больше не будет внесен в список запрещенных веществ для международных спортивных соревнований в 2018 году. Агентство отметило, что Δ9-ТГК по-прежнему будет запрещен. ВАДА опубликовало это постановление, в котором отмечается, что CBD, извлеченный из растений каннабиса, все еще может содержать различные концентрации ТГК.[119] CBD, извлеченный из растения конопли, по определению содержит <0,3% Δ9-THC.

Дозирование

В рамках данного обзора невозможно дать какие-либо значимые рекомендации по дозировке КБД или Δ9-ТГК. Как и другие каннабиноиды, КБД вызывает колоколообразные кривые зависимости «доза — реакция» и может действовать по-разному в зависимости от концентрации или одновременного присутствия других каннабиноидных лигандов. [11,70] В целом из-за значительных психоактивных свойств Δ9-ТГК диапазон терапевтических доз ограничен побочными эффектами. Учитывая, что в настоящее время на рынке представлено около 850 брендов продуктов с КБД, полученных из марихуаны, и 150 брендов продуктов, полученных из конопли, а также ещё большее количество различных экстрактов Δ9-ТГК и растений марихуаны, выращенных для получения максимальной концентрации Δ9-ТГК, универсальные рекомендации по дозировке практически невозможны.

Назначение медицинской марихуаны

В конечном счёте назначение медицинской марихуаны в качестве основного или вспомогательного лечения требует особой осторожности и знания целей и ожиданий пациента от лечения. В штатах, где разрешена медицинская марихуана, перед назначением обычно требуется пройти обучение и получить сертификат. Прежде чем рекомендовать марихуану пациенту, следует ответить на ряд общих вопросов. Как минимум, эти вопросы должны включать следующее:[118]

• Есть ли документальное подтверждение того, что пациенту не помогли другие традиционные методы лечения?
• Проконсультировали ли вы пациента (что подтверждается подписанным пациентом информированным согласием) о медицинских рисках, связанных с употреблением марихуаны, — медицинских, психологических и социальных (таких как ухудшение навыков вождения или работы) — и о привыкании?
• Есть ли у вашего пациента в анамнезе случаи злоупотребления марихуаной или другими психоактивными веществами, вызывающими привыкание, отпускаемыми по рецепту или запрещенными?
• Будете ли вы проходить периодические тесты на наркотики?
• Будете ли вы знать, насколько стандартизирована и эффективна медицинская марихуана, которую вы используете, и не содержит ли она примесей?

Утверждения FDA

Управление по САНИТАРНОМУ НАДЗОРУ ЗА КАЧЕСТВОМ ПИЩЕВЫХ ПРОДУКТОВ И МЕДИКАМЕНТОВ США одобрило синтетические препараты Цезамет®, Маринол® и Синдрос® для терапевтического применения в США. Опубликованные Управлением ПО САНИТАРНОМУ НАДЗОРУ За КАЧЕСТВОМ ПИЩЕВЫХ ПРОДУКТОВ и МЕДИКАМЕНТОВ США показания включают тошноту и лечение анорексии, связанной с потерей веса у пациентов со СПИДом. Маринол® и Синдрос® содержат активный ингредиент дронабинол, синтетический дельта-9-ТГК. Цезамет® содержит активный ингредиент набилон, который по химической структуре аналогичен ТГК и также получен синтетическим путем. Хотя эти препараты часто упоминаются в клинических исследованиях с участием людей, их применение в целом ограничено как побочными эффектами, так и противопоказаниями.

Финансовая поддержка и спонсорство

Ноль.

Конфликты интересов

Авторы заявляют о следующих конфликтах интересов: Медицинский центр Университета Питтсбурга — работодатель, Национальная футбольная лига — медицинский консультант — неоплачиваемый консультант, Футбольный клуб «Питтсбург Стилерз» — медицинский консультант — неоплачиваемый консультант, World Wrestling Entertainment Corporation — оплачиваемый консультант, ImPACT Applications, INC (неотложная оценка состояния после сотрясения мозга и когнитивное тестирование) — акционер, член совета директоров, CV Sciences — акционер.