Содержание

Эндоканнабиноидная система животных
Абстрактный
Простое резюме
Абстрактный
1. Введение
2. Эндоканнабиноидная система
3. Ветеринарная ЭС: наши текущие знания
3.1. Анатомическая локализация каннабиноидных рецепторов у собак
3.1.1. Каннабиноидный рецептор 1
3.1.2. Каннабиноидный рецептор 2
3.2. Эндоканнабиноидные системы беспозвоночных
3.3. Эндоканнабиноидная система и заболевания
3.3.1. Снижение уровня тревожности и стресса
3.3.2. Модуляция воспалительных процессов
3.3.3. Модуляция боли
3.3.4. Влияние на обмен веществ
3.3.5. Рак
3.3.6. Роль антиоксидантов и нейропротекция
3.3.7. Влияние ЭНС на сердечно-сосудистую систему
3.3.8. Модуляция функции лёгких
3.3.9. Клинический синдром дефицита эндоканнабиноидов
3.4. Безопасность применения каннабиноидов для собак
4. Обсуждение
Финансирование
Конфликты интересов
Ссылки

Эндоканнабиноидная система животных

PMCID: PMC6770351 PMID: 31527410

Абстрактный

Простое резюме

Наше понимание эндоканнабиноидной системы животных и её повсеместного присутствия практически у всех представителей Animalia открыло путь к новым подходам в лечении боли, рака, неврологических расстройств, снижении стресса, тревожности и воспалительных заболеваний. Как эндогенные, так и экзогенные молекулы, связанные с эндоканнабиноидами, могут выступать в качестве прямых лигандов или иным образом влиять на эндоканнабиноидную систему (ЭКС). В этой обзорной статье мы знакомим читателей с эндокринной системой животных и рассказываем о её потенциале как источника новых терапевтических средств.

Абстрактный

Было установлено, что эндоканнабиноидная система широко распространена у млекопитающих. Она также была обнаружена у таких примитивных беспозвоночных, как гидра. У насекомых, по-видимому, отсутствует эта повсеместно распространённая система, которая обеспечивает гомеостатический баланс нервной и иммунной систем, а также многих других систем органов. Эндоканнабиноидная система (ЭКС) состоит из трёх частей: (1) эндогенных лигандов, (2) рецепторов, сопряжённых с G-белком (GPCR), и (3) ферментов, расщепляющих и перерабатывающих лиганды. На сегодняшний день в качестве лигандов ЭКС идентифицированы две эндогенные молекулы. Эндоканнабиноидами являются анандамид (арахидоноилэтанамид) и 2-AG (2-арахидоноилглицерин). В составе этой системы были описаны два рецептора, сопряжённых с G-белком (GPCR), а также рассматриваются другие предполагаемые рецепторы, сопряжённые с G-белком. Так совпало, что фитохимические вещества, вырабатываемые в больших количествах растением Cannabis sativa L и в меньших количествах другими растениями, могут взаимодействовать с этой системой в качестве лигандов. Эти каннабиноиды растительного происхождения называются фитоканнабиноидами. Точное определение распределения каннабиноидных рецепторов у разных видов животных является актуальной задачей, и в настоящее время наибольший интерес у исследователей вызывает распределение каннабиноидных рецепторов у собак.

Ключевые слова: эндоканнабиноидная система, анандамид, 2-AG, каннабис, каннабиноидный рецептор 1, каннабиноидный рецептор 2, рецептор, сопряжённый с G-белком, PPARS a, b, Ht1a, TRPV1, GPR55, каннабидиол, КБД, ТГК, КБГ, КБК, тетрагидроканнабинол

1. Введение

Эндоканнабиноидная система, общая для почти всех животных, за исключением типов простейшие и насекомые, возникла в ходе филогенеза одновременно с развитием нервной системы по мере усложнения многоклеточных животных. Эта система была неизвестна учёным до середины 1990-х годов, но исследования этой удивительной и клинически полезной системы быстро продвигаются, особенно благодаря использованию современных анализаторов ЖХ-МС/МС, а также иммуногистохимических технологий и полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Уже более 70 лет учёные сталкиваются с правовыми и нормативными запретами, связанными с исследованием каннабиса и связанных с ним молекул. Фитоканнабиноиды, в основном получаемые из Cannabis sativa L., а также содержащиеся в некоторых других растениях, представляют собой экзогенные растительные лиганды, которые взаимодействуют с каннабиноидными рецепторами.

2. Эндоканнабиноидная система

Обнаруженный почти у всех животных, от млекопитающих до более примитивных типов, таких как Cnidaria, раннее появление ECS в эволюции Типа указывает на его биологическую важность. Было обнаружено, что все животные, включая позвоночных (млекопитающих, птиц, рептилий и рыб) и беспозвоночных (морских ежей, пиявок, мидий, нематод и других), обладают эндоканнабиноидной системой.

Гидра (H. vulgaris), кишечнополостное животное из класса гидроидных, является одним из первых животных с нервной сетью. В 1999 году Де Петрочеллис определил основную функцию ЭЦС у этого примитивного организма — контроль реакции на питание [1]. Поскольку данные свидетельствуют о том, что эндоканнабиноидная система есть у всех животных, понимание роли эндоканнабиноидной системы у этих животных будет иметь жизненно важное значение для разработки клинических методов применения как эндогенных каннабиноидов и связанных с ними молекул, так и растительных молекул, получаемых в основном из Cannabis sativa L., таких как фитоканнабиноиды, терпены и флавоноиды.

Система каннабиноидных рецепторов была открыта после установления структуры психотропного фитоканнабиноида -Δ-9-тетрагидроканнабинола (ТГК). Каннабиноидный рецептор 1 был обнаружен в ходе поиска биологической мишени(ей) для ТГК [2]. ТГК — единственный психотропный каннабиноид, содержащийся в Cannabis sativa L, и он отвечает за некоторые биомедицинские свойства этого растения. Было установлено, что непсихотропные каннабиноиды, такие как каннабидиол (КБД), каннабигерол (КБГ), каннабихромен (КХБ), другие второстепенные каннабиноиды, терпены и флавоноиды, обладают сопоставимой с ТГК биомедицинской активностью, но без его побочного эффекта в виде интоксикации.

В 1990 году в ходе исследований в Национальном институте по борьбе со злоупотреблением наркотиками в Бетесде, штат Мэриленд, был клонирован рецептор, сопряжённый с G-белком (GPCR), который является мишенью для эндогенных каннабиноидных лигандов. Ему дали название «каннабиноидный рецептор 1 (CB₁ или CBR₁). Этот рецептор относится к родопсиноподобному семейству GPCR класса А [3]. Несколько лет спустя был клонирован второй рецептор GPCR: «каннабиноидный рецептор 2» (CB₂ или CBR₂) [4]. Рецепторы CB₁ и CB₂ участвуют во многих важных биологических процессах [5]. Вот некоторые из них: нейронная пластичность [6], боль [7], тревожность [8], воспаление [9], нейровоспаление [10], иммунная функция [11], регуляция метаболизма [12] и рост костей [13].

После открытия мембранных рецепторов, воспринимающих растительные лиганды, исследователи быстро определили эндогенные лиганды, которые связываются с каннабиноидными рецепторами (CBR). Эти эндогенные лиганды — эндоканнабиноиды (eCB), арахидоноилэтаноламид (AEA), амид длинноцепочечной жирной кислоты, который в 1992 году Мешулам назвал «анандамидом». «Ананда» на санскрите означает «блаженство». Этот эндоканнабиноид вызывает чувство благополучия, и с момента его открытия он считается «молекулой счастья», отвечающей за «эйфорию бегуна», которую описывают многие спортсмены. Сложный эфир этого амида жирной кислоты, 2-арахидоноилглицерин (2-AG), был открыт в 1995 году [14,15,16]. Оба этих соединения могут связываться с любым из эндоканнабиноидных рецепторов (CB₁ и CB₂). ТГК — единственный фитоканнабиноид, который ортостерически связывается с этими эндоканнабиноидными рецепторами.

ECB вырабатываются ad hoc ферментами, расположенными в клеточной мембране, стимулируемыми внутриклеточным повышением уровня ионов кальция, вторичным по отношению к деполяризации нейронов. Конститутивный уровень эндоканнабиноидов называется “Эндоканнабиноидным тонусом”, и этот уровень варьируется в зависимости от конкретной ткани, в которой они обнаружены. Эти уровни зависят от скорости их выработки за вычетом скорости их ферментативного разложения. Гидролаза амидов жирных кислот (FAAH) и моноацилглицерол-липаза (MAGL) — это специфические ферменты, участвующие в регуляции эндоканнабиноидного тонуса. АЭА и 2-АГ, два эндогенных каннабиноида, подвергаются ферментативному метаболизму под действием FAAH и MAGL соответственно. FAAH также может метаболизировать 2-АГ, хотя и в меньшей степени.

Система ECS разделена на три категории, как показано ниже.

Эндогенные лиганды
Мембранные рецепторы
Дезактивирующие ферменты

Механизм транспортного белка переносит эндоканнабиноиды ретроградно от постсинаптических клеточных мембран к каннабиноидным рецепторам (CBR), расположенным на пресинаптической мембране. Затем этот транспортный механизм возвращает эндоканнабиноиды на постсинаптическую мембрану, где они расщепляются ферментами FAAH или MAGL на анандамид и 2-AG.

Эндоканнабиноиды воздействуют на пресинаптические эндоканнабиноидные рецепторы после высвобождения из постсинаптической мембраны нейронов. Энкефалины модулируют высвобождение нейромедиаторов, подавляя приток внутриклеточного кальция, который, в свою очередь, подавляет высвобождение нейромедиаторов. Энкефалины быстро реабсорбируются и затем очень быстро метаболизируются, что приводит к очень короткому периоду полураспада. ECB вырабатываются ad hoc после стимуляции в результате травмы или большого количества деполяризации нервных клеток. Выработка eCB происходит локально в клеточной мембране и в первую очередь влияет на прилегающие ткани. ECB обладают довольно кратковременной активностью. Они подвергаются быстрому повторному поглощению клеткой, а затем разлагаются ферментами, которые являются частью эндоканнабиноидной системы. Другой механизм переноса эндоканнабиноидов переносит eCBs в клетку, где он накапливается и, впоследствии, приводит к его ферментативной деградации. Например, анандамид расщепляется гидролазой жирных кислот (FAAH) и превращается в арахидоновую кислоту и этаноламин [17,18].

На сегодняшний день в эндоканнабиноидной системе выделяют только два типа сигналов: фазные и тонические. Тоническая сигнализация, также известная как «базальная сигнализация», отвечает за эндоканнабиноидный тон. Когда уровень эндоканнабиноидов меняется с течением времени, это приводит к «фазной сигнализации».

Известно, что полиненасыщенные жирные кислоты напрямую влияют на сигнальные пути эндоканнабиноидов, что делает потребление омега-3 жирных кислот необходимым для регуляции тонуса эндоканнабиноидной системы [19]. Эндоканнабиноидная система тесно связана с регуляцией большинства аспектов физиологии животных. Было установлено, что каннабиноидный рецептор CB₁ является наиболее распространённым рецептором, сопряжённым с G-белком, в головном мозге человека и во многих других органах. На сегодняшний день рецептор CB₁ обнаружен в следующих анатомических областях: сердце, кровеносные сосуды, печень, лёгкие, пищеварительная система, жировая ткань и сперматозоиды [20].

Рецептор CB₁, относящийся к семейству рецепторов, сопряжённых с G-белком (GPCR), классифицируется как родопсиноподобный рецептор класса А. Анатомически он в основном локализуется в центральной нервной системе, при этом высокая концентрация рецепторов наблюдается в коре головного мозга, гиппокампе, базальных ядрах и мозжечке. Существуют внутривидовые и межвидовые различия в анатомических местах расположения и плотности каннабиноидных рецепторов. У человека эти рецепторы практически не встречаются в стволе головного мозга или продолговатом мозге, которые контролируют жизненно важные вегетативные функции, такие как дыхание и сердцебиение. Именно отсутствие значительного количества этих рецепторов в областях, контролирующих жизненно важные функции, обеспечивает безопасность каннабиноидов для человека [21].

Одно из межвидовых различий в анатомическом расположении рецепторов CB₁ наблюдается у собак. По сравнению с людьми, исследования показали, что количество рецепторов CB₁ в задних отделах мозга у собак намного превышает их количество у людей. Правительство США провело исследования, которые показали, что у собак большое количество каннабиноидных рецепторов в мозжечке, стволе головного мозга и продолговатом мозге [22]. «Статическая атаксия» — уникальная неврологическая реакция на ТГК у собак — объясняется высокой концентрацией каннабиноидных рецепторов в мозжечке. Статическая атаксия была впервые описана в 1899 году Диксоном в его фармакологическом исследовании индийской конопли (каннабиса с высоким содержанием ТГК) на различных видах животных, включая человека [23]. Каннабиноидные рецепторы 1 также присутствуют в периферической нервной системе, а также в сердечно-сосудистых, иммунных, желудочно-кишечных и репродуктивных тканях. Каннабиноидный рецептор 2 обнаружен в основном в клетках иммунной системы, а также в селезёнке и миндалинах [24]. Рецепторы CB₁ и CB₂ структурно очень похожи, несмотря на их разное анатомическое расположение в центральной нервной и иммунной системах соответственно.

Рецепторы CB₂ в иммунной системе могут модулировать высвобождение цитокинов. Ингибирование аденилатциклазы происходит в результате активации каннабиноидами рецепторов CB₂ в лимфоцитах. Это, в свою очередь, может снизить клеточную и гуморальную реакцию на иммунный вызов [25]. Рецепторы CB₁ и CB₂ снижают активность аденилатциклазы и подавляют путь цАМФ. К другим результатам активации лимфоцитов относятся каскады митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK), модуляция ионных каналов и изменение уровня внутриклеточного кальция, что приводит к высвобождению нейромедиаторов [26,27,28,29]. Помимо уровня внутриклеточного кальция, активация калиевых каналов также является сигнальным механизмом для рецептора CB₂ [30,31].

Жирнокислотные связывающие белки (FABP) необходимы для транспортировки эндоканнабиноидов в клетку, где они связываются с каннабиноидными рецепторами на внешней мембране митохондрий. Эти митохондриальные рецепторы участвуют в двух механизмах: (1) они привлекают ядерные факторы транскрипции для изменения экспрессии генов [32], и (2) они регулируют метаболизм нейронов [33]. Белок, взаимодействующий с каннабиноидными рецепторами, каннабиноидный взаимодействующий белок (CRIP1a) ингибирует тоническую (конститутивную) передачу сигналов eCB [34]. Эти митохондриальные рецепторы CB₁ изменяют энергетический обмен клетки, снижая активность в цепи переноса электронов и подавляя растворимую аденилатциклазу. Митохондриальные рецепторы высвобождают церамид, который вызывает стресс эндоплазматического ретикулума (ЭР) в раковых клетках и приводит к аутофагии, а возможно, и к апоптозу и гибели клеток [35].

3. Ветеринарная ЭС: наши текущие знания

По сравнению с исследованиями и информацией о пользе каннабиноидов для здоровья человека и животных, данных о пользе каннабиноидов для животных, за исключением лабораторных видов, на которых проводились экспериментальные исследования, по-прежнему недостаточно. Однако известно, что эндоканнабиноидная система, универсальная для всех видов животных, кроме насекомых, обладает практически одинаковыми полезными свойствами независимо от вида.

Различия в белковых последовательностях рецептора CB₂ были выявлены у рецепторов человека, крысы и собаки. Это происходит несмотря на то, что структура рецептора CB₁ у всех видов млекопитающих схожа. Аффинность связывания эндогенных лигандов с рецептором CB₂ у собак примерно в 30 раз ниже, чем у рецепторов CB₂ у человека и крысы. Функция каннабиноидного рецептора 2 зависит от уровня его экспрессии на клеточных мембранах и типа задействованных сигнальных путей [36].

3.1. Анатомическая локализация каннабиноидных рецепторов у собак

3.1.1. Каннабиноидный рецептор 1

Анатомическая локализация рецептора CB₁ в нервной системе здоровой собаки была определена с помощью иммуногистохимического анализа. В настоящее время проводятся исследования с использованием более точной технологии полимеразной цепной реакции (ПЦР), но эти данные пока не опубликованы. Нервная система здоровых собак в возрасте 4 месяцев, 6 месяцев и 10 лет была исследована посмертно. Было обнаружено, что нейтрофилы в коре головного мозга, роге аммонова рога (CA), зубчатой извилине гиппокампа, среднем мозге, мозжечке, продолговатом мозге и сером веществе спинного мозга обладают высокой иммунореактивностью. В волокнах бледного шара и чёрной субстанции была обнаружена плотная экспрессия CB₁, основанная на плотной иммунореактивности CB₁. Эти иммунореактивные участки были окружены нейронами, не обладающими иммунореактивностью.

Во всех исследованных областях была зафиксирована устойчивая положительная иммунореактивность астроцитов. В периферической нервной системе окрашивание CB₁ было локализовано в нейронах и сателлитных клетках миелинизированных шванновских клеток и дорсальных корешковых ганглиев.

При сравнении нервной системы молодых собак с нервной системой собак старшего возраста в тканях головного мозга была обнаружена более низкая экспрессия CB₁. Это меньше, чем экспрессия рецепторов, выявленная с помощью иммуногистохимии в тканях головного мозга плода и новорождённого человека. У старых крыс была измерена сниженная экспрессия рецепторов, локализованных в мозжечке, коре головного мозга и базальных ганглиях, а также в гиппокампе, но в меньшей степени. У пожилой собаки, участвовавшей в этом исследовании, как и у старых крыс, было обнаружено снижение экспрессии рецепторов CB₁ по сравнению с нервной системой более молодых собак [37]. Рецепторы CB₁ в слюнных железах [38], волосяных фолликулах [39], коже и гиппокампе собак были описаны ранее [40].

При иммуногистохимическом исследовании 30-дневного эмбриона собаки с целью локализации его рецепторов CB₁ иммунореактивность была выявлена в основном в эпителиальных тканях и включала большинство структур центральной и периферической нервной системы, внутреннего уха, обонятельного эпителия и связанных с ним структур, глаз и щитовидной железы [41].

Краткое описание исследований рецептора CB₁ у собак: анатомическая и клеточная локализация [39]

Цитоплазма клеток базального и супрабазального слоёв

Внутренняя эпителиальная корневая оболочка и мышцы-подниматели волос волосяных фолликулов

Недифференцированные себоциты сальных желез, расположенные на периферии желез

Фибробласт

Тучные клетки

Было обнаружено, что у собак с атопическим дерматитом повышена активность рецепторов CB1

Открыть в новой вкладке

3.1.2. Каннабиноидный рецептор 2

У клинически здоровых собак рецепторы CB₁ и CB₂ равномерно распределены по всем слоям эпидермиса. В эпидермисе человека рецептор CB₁ локализован в шиповатом и зернистом слоях эпидермиса, а рецептор CB₂ — в базальных кератоцитах. Рецепторы CB₁ и CB₂ присутствуют как в эпидермисе здоровых собак, так и у собак с атопическим дерматитом. Существует принципиальное анатомическое различие между строением эпидермиса человека и собаки: эпидермис собаки состоит из двух-трёх слоёв клеток с ядрами, в то время как эпидермис человека состоит из шести-семи слоёв клеток с ядрами. У собак с диагнозом «атопический дерматит» наблюдается гиперплазия эпидермиса. Супрабазальные кератиноциты обладают высокой иммунореактивностью как к рецепторам CB₁, так и к рецепторам CB₂, в то время как базальные кератиноциты обладают слабой иммунореактивностью к CB₁, но высокой иммунореактивностью к CB₂. Это явное свидетельство того, что при воспалении эпидермиса активность этих рецепторов повышается. Было обнаружено, что агонисты рецепторов CB₁ и CB₂ снижают дегрануляцию тучных клеток, которая является важным этапом в развитии реакций гиперчувствительности.

Эпидермальная локализация рецептора CB₂ у собак [39]

Клеточная цитоплазма базального и супрабазального слоёв

Волосяные фолликулы
- ◦
  Базальные и супрабазальные клетки
- ◦
  Наружная и внутренняя эпителиальные корневые оболочки

Мышцы, выпрямляющие волосы

Потовые железы
- ◦
  Секреторные и выводные клетки

Сальные железы

Тучные клетки, фибробласты и эндотелиальные клетки

Лимфатические узлы
- ◦
  Высокая иммунореактивность В-клеточной зоны
- ◦
  В первую очередь в терминальных центрах вторичных фолликулов

Повышается при атопическом дерматите

Открыть в новой вкладке

3.2. Эндоканнабиноидные системы беспозвоночных

При идентификации каннабиноидных рецепторов у видов, не относящихся к млекопитающим, было обнаружено их присутствие у птиц, рептилий и рыб. В исследовании семи репрезентативных видов беспозвоночных, проведённом Макпартлендом в 2006 году, семь видов беспозвоночных были исследованы с помощью анализа связывания тритиевых лигандов, и у следующих видов были обнаружены каннабиноидные рецепторы.

Ciona intestinalis (Deuterostomia)
Lumbricus terrestris (Кольчатые черви)
Peripatoides novae-zealandiae (Онихофора)
Jasus edwardi (Ракообразные),
Pangrellus redivivus (нематоды) [нематода, живущая в пивных банках]
Actinothoe albocincta (Книдарии) [белая полосатая актиния]
Tethya aurantium (Porifera) [Оранжевая губка-банан] [42].

Два вида, у которых не было обнаружено признаков связывания с каннабиноидами, — это актиния (A. albocincta) и губка (T. aurantium). Были обнаружены рецепторы CB₁, но рецепторы CB₂ обнаружены не были. Дождевого червя (L. terrestris), бархатного червя (P. novae-zealandiae) и нематоду (P. redivivus) сравнили со стандартным ортологом CB₁ в тканях мозжечка крыс. Было обнаружено, что они обладают высокой аффинностью связывания при концентрациях, характерных для рецепторов CB1.

Макпартленд выдвинул гипотезу о том, что каннабиноидные рецепторы появились у последнего общего предка двусторонне-симметричных животных, но были утрачены у насекомых и других классов. Каннабиноидные рецепторы были обнаружены у морских ежей, пиявок, дождевых червей, гидры, омаров (H. americanus и J. edwardi) и нематод (P. redivivus), но не у нематод (C. elegans). У губок (Porifera) связывание с каннабиноидами не наблюдалось.

У насекомых (Apis mellifera [западная медоносная пчела]), Drosophila melanogaster [обыкновенная плодовая мушка], Gerris marginatus [водомерка], Spodoptera frugiperda [личинка совки-гаммы] и Zophobas atratus [чернотелка обыкновенная]) нет каннабиноидных рецепторов. Ни у одного другого млекопитающего не было обнаружено отсутствия нейрорецепторов. Это единственный случай в сравнительной нейробиологии, когда нейрорецептор млекопитающих отсутствует у насекомых (Ecdysozoa). Одной из гипотез, объясняющих это отсутствие каннабиноидных рецепторов у насекомых, является отсутствие у них эндоканнабиноидных лигандов. Насекомые практически не вырабатывают арахидоновую кислоту, которая является предшественником эндоканнабиноидов в организме [43].

3.3. Эндоканнабиноидная система и заболевания

В ветеринарии недостаточно исследований, посвященных взаимосвязи между эндоканнабиноидной системой и конкретными заболеваниями. Существующие опубликованные исследования проводились на людях или на лабораторных животных. Существует острая необходимость в клинических исследованиях на животных, чтобы найти доказательное применение фитоканнабиноидных и эндоканнабиноидных молекул [21].

3.3.1. Снижение уровня тревожности и стресса

Согласно одной из теорий, некоторые хронические заболевания, такие как посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР), мигрень, фибромиалгия и воспалительные заболевания кишечника, возникают из-за недостатка тонизирующих сигналов от энкефалина. При этих расстройствах уровень энкефалина в крови заметно снижается. Такое снижение уровня энкефалина коррелирует с тревожным поведением. Например, известно, что хронический стресс, вызванный воздействием окружающей среды, приводит к снижению активности рецепторов CB₁, а также к уменьшению уровня AEA (анандамида) при одновременном повышении уровня 2-AG [44].

В одном исследовании приняли участие люди, которым был предложен «тест на публичное выступление в стрессовой ситуации» (SPST). Этим испытуемым давали 300 мг очищенного изолята КБД для снятия тревожности, и было установлено, что его действие сопоставимо с действием анксиолитического фармацевтического препарата бензодиазепама (Валиума™) [45]. КБД может нейтрализовать нежелательные эффекты ТГК при одновременном приёме.

3.3.2. Модуляция воспалительных процессов

Воспаление является первопричиной многих заболеваний и нарушений здоровья. Иммунная система частично регулируется иммуномодулирующим эффектом эндоканнабиноидной системы, что было установлено в ходе исследований in vivo и in vitro. Экспериментальные модели различных аутоиммунных заболеваний показали, что каннабиноиды играют ключевую роль при рассеянном склерозе, ревматоидном артрите, колитическом гепатите и псориазе.

Было обнаружено, что на клеточной мембране клеток иммунной системы присутствует каннабиноидный рецептор CB₂. Эти рецепторы CB2 регулируют здоровую реакцию на воспаление, активируя несколько противовоспалительных путей, в том числе подавляя провоспалительную активность Т-клеток.

Т-клеточные противовоспалительные механизмы, на которые воздействуют агонисты CBR:

Апоптоз Т-клеток
Подавление провоспалительных цитокинов и хемокинов
Подавление пролиферации Т-эффекторных клеток
Способствуют пролиферации Т-регуляторных клеток.

Растение каннабис содержит множество молекул, которые уменьшают воспаление. Три основные группы молекул, содержащихся в растении каннабис, — это фитоканнабиноиды, терпены и флавоноиды, которые обладают сильными противовоспалительными свойствами. Фитоканнабиноиды активируют CD95, который затем запускает каскады Bcl-2 и каспаз, приводящие к апоптозу иммунных клеток. Фитоканнабиноиды могут увеличивать выработку IL-10, который обладает противовоспалительными свойствами, и в то же время снижать выработку TNF-α и других провоспалительных цитокинов [46,47].

Фармацевтические НПВП используют эндоканнабиноидную систему для создания своего противовоспалительного эффекта. Ацетаминофен метаболизируется в печени, и его побочный продукт, N-арахидоноилфеноламин, функционирует как агонист каннабиноидных рецепторов и как ингибитор обратного захвата eCB [48]. Арахидоновая кислота может быть преобразована в провоспалительные эйкозаноиды. Однако арахидоновая кислота также является основным предшественником в производстве противовоспалительных эндоканнабиноидов — анандамида и 2-AG. Обычно ферменты ЦОГ ускоряют распад анандамида, что приводит к боли и воспалению. Нестероидные противовоспалительные препараты являются ингибиторами ЦОГ-2 и частично действуют за счёт снижения ферментативного распада эндоканнабиноида анандамида [49].

Помимо противовоспалительной активности фитоканнабиноидов, терпены и терпеноиды, содержащиеся в конопле, также обладают мощным противовоспалительным действием. Их противовоспалительный эффект обусловлен связыванием определённых терпенов с рецепторами простагландинов PGE1 и/или PGE2.

За противовоспалительную активность в наибольшей степени отвечают терпены:

α-пинен
β-мирцен
β-кариофиллен
лимонен

Было обнаружено, что из терпенов и β-кариофиллен, и лимонен связываются с каннабиноидными рецепторами, которые уменьшают воспаление в зависимости от CB₂-рецепторов [50]. Эти два терпена являются частичными агонистами CB-рецепторов и могут конкурировать с ТГК за места связывания с CB-рецепторами. Таким образом, известно, что они оба нейтрализуют избыток ТГК, заменяя ТГК, связанный с CB-рецептором, одним из этих двух терпенов.

Исторически сложилось так, что продукты с лимоном и пряные продукты с чёрным перцем и гвоздикой из-за содержания в них лимонена и бета-кариофиллена соответственно использовались для устранения избытка ТГК, панических атак и тахикардии. Являясь конкурентными агонистами рецептора CB₁, они заставляют ТГК отделяться от рецептора G-белка в центральной нервной системе, что снижает влияние ТГК, панических атак и учащённого сердцебиения.

3.3.3. Модуляция боли

Эндоканнабиноиды модулируют нервную проводимость болевых сигналов, снижая как ноцицептивный болевой сигнал, так и воспаление за счёт активации каннабиноидных рецепторов.

Рецепторы CB₁ присутствуют на клеточной мембране как ноцицептивных, так и ненотицицептивных сенсорных нейронов, расположенных в тройничном и дорсальном корешковых ганглиях. Было обнаружено, что макрофаги и тучные клетки, а также кератиноциты эпидермиса содержат рецепторы CB₁ на своей клеточной мембране. Рецепторы CB₁ модулируют высвобождение нейромедиаторов в головном и спинном мозге.

Гемопоэтические клетки содержат рецепторы CB₂. Рецепторы CB₂ обнаружены в головном и спинном мозге, а также в дорсальном корешковом ганглии. Рецепторы CB₂ активируются при повреждении периферических нервов. Каннабиноидные рецепторы регулируют нейроиммунные взаимодействия и препятствуют развитию воспалительной гипералгезии.

Эндоканнабиноиды анандамид и 2-AG вырабатываются в повреждённых тканях и активируют каннабиноидные рецепторы, подавляя чувствительность нервов к ноцицептивным сигналам и/или уменьшая воспаление. Анандамид модулирует боль,: 1) подавляя ноцицептивные сигналы в синапсах путём активации рецепторов CB₁, 2) превращаясь под действием ферментов ЦОГ-2 в простамиды (молекулы, облегчающие боль) и 3) уменьшая воспаление путём активации рецепторов CB₂ и других. 2-AG играет важную роль в нисходящей модуляции боли при остром стрессе. Обе молекулы вырабатываются в организме в первую очередь в ответ на повреждение тканей [51].

3.3.4. Влияние на обмен веществ

Чувство насыщения частично регулируется нейронами проопиомеланокортина (ПОМК) в гипоталамусе. Нейроны ПОМК подавляются при активации рецептора CB1. В результате повышается аппетит, что объясняет гиперфагию, связанную с употреблением каннабиса с высоким содержанием ТГК. Отсутствие сигналов в мозге, указывающих на насыщение, происходит из-за блокирования высвобождения α-меланоцитстимулирующего гормона (α-МСГ), который является сигнальной молекулой, подавляющей аппетит. Орексин-А вызывает гиперфагию, повышая уровень 2-AG. Уровень α-МСГ обратно пропорционален уровню орексина А [52].

У потребителей каннабиса, страдающих гиперфагией, из-за ингибирующего действия ТГК увеличивается количество потребляемых калорий. Парадоксально, но, согласно опубликованным исследованиям, потребители каннабиса стройнее тех, кто его не употребляет. Распространённость ожирения среди тех, кто регулярно употребляет каннабис, ниже, чем среди тех, кто его не употребляет, и у них также меньше шансов страдать ожирением. Это справедливо, если учитывать такие переменные, как возраст, пол и статус курильщика. У хронических потребителей каннабиса уровень инсулина натощак и чувствительность к инсулину выше, чем у тех, кто его не употребляет [53]. Это метаболические эффекты эндоканнабиноидной системы, отчасти обусловленные наличием каннабиноидных рецепторов на митохондриальной мембране.

3.3.5. Рак

Противоопухолевые эффекты эндоканнабиноидной системы включают в себя модуляцию клеточной дифференциации, клеточной пролиферации, инвазии в ткани и ангиогенеза. Фитоканнабиноиды, такие как ТГК и КБД, могут быть полезны для онкологических больных, поскольку повышают аппетит и уменьшают тошноту. Эти противоопухолевые свойства ЭКА делают её важным компонентом большинства методов лечения рака. Модулируя экспрессию генов, каннабиноиды могут замедлять рост некоторых новообразований.

Исследование рака лёгких показало, что КБД усиливает экспрессию молекул внутриклеточной адгезии (iCAM), что снижает вероятность метастазирования [54].

КБД дозозависимо снижает выработку проангиогенных факторов в глиомах. ТГК в сочетании с КБД синергетически подавляет пролиферацию и вызывает остановку клеточного цикла в клетках глиобластомы человека [55].

КБД подавляет экспрессию ID-1, который является фактором метастазирования для клеток рака молочной железы и большинства карцином [56].

3.3.6. Роль антиоксидантов и нейропротекция

Каннабиноиды действуют как антиоксиданты и нейропротекторы. Национальный институт здравоохранения США (NIH) владеет патентом на эти соединения [57]. По определению, антиоксиданты нейтрализуют активные формы кислорода (АФК). Каннабиноиды подавляют высвобождение глутамата, блокируя потенциалзависимые кальциевые каналы. Глутамат вызывает деполяризацию нейронов. Ишемия и черепно-мозговые травмы приводят к высвобождению глутамата. Глутамат может быть токсичным при высоком и избыточном уровне, что может привести к гибели нейронов в результате эксайтотоксического стресса.

Антиоксиданты обычно обладают нейропротекторным действием. Токсичные АФК образуются в результате ишемии, и антиоксиданты снижают их повреждающее действие. Большинство фитоканнабиноидов, включая ТГК и КБД, являются антиоксидантами [58]. ТГК и КБД могут предотвращать нейротоксичность глутамата. Этот нейропротекторный эффект не связан с их способностью связываться с каннабиноидными рецепторами. ТГК и КБД снижают уровень АФК in vitro по сравнению с обычными антиоксидантами, такими как аскорбат и бутилгидрокситолуол (БГТ). КБД защищает нервную ткань от ишемического повреждения головного мозга [59]. На животных моделях болезни Альцгеймера КБД снижал нейровоспаление, связанное с болезнью Альцгеймера [60].

Терпены обладают сильными антиоксидантными свойствами и могут служить нейропротекторами. На мышиной модели воспаления головного мозга β-мирцен, распространённый терпен, обеспечивал защиту от окислительного стресса и гистологических повреждений, вызванных ишемией-реперфузией.

К трём терпенам каннабиса с самой высокой способностью нейтрализовать свободные радикалы относятся:

β-кариофиллен
лимонен
β-мирцен [61,62]

Было установлено, что большинство фитоканнабиноидов и терпенов, содержащихся в каннабисе, обладают мощными антиоксидантными свойствами [47].

Эндокринная система участвует в развитии многих нейродегенеративных заболеваний. Было доказано, что каннабиноиды обладают нейропротекторными свойствами, способностью уменьшать нейровоспаление и стимулировать нейрогенез [63,64,65].

При болезни Альцгеймера (БА) каннабиноиды способны очищать токсичные бета-амилоидные (Aβ) бляшки, связанные с этим заболеванием. Было обнаружено, что БА связана с потерей естественной выработки ЭКБ в организме. Это дефицитное состояние было названо клиническим синдромом дефицита эндоканнабиноидов (CEDS) [60].

Также было доказано, что КБД снижает экспрессию генов, участвующих в фосфорилировании тау-белка, что приводит к образованию нейрофибриллярных клубков, способствующих прогрессированию заболевания. Кроме того, каннабиноиды ускоряют выведение бета-амилоида из мозга, а также предотвращают воспалительный каскад, вызванный накоплением этих неправильно свернутых белков внутри клеток [66].

3.3.7. Влияние ЭНС на сердечно-сосудистую систему

Каннабиноиды регулируют кровяное давление и частоту сердечных сокращений, которые увеличиваются или уменьшаются в зависимости от местных условий [67,68,69,70].

КБД оказывает прямое воздействие на артерии, вызывая их расширение и гипотонию. Гипотензивный эффект выражен слабо, но может представлять проблему при декомпенсированных заболеваниях сердца. Антиоксидантные и противовоспалительные свойства КБД уменьшают гипергликемическое повреждение кровеносных сосудов, вызванное сахарным диабетом 2-го типа. КБД полезен при системных воспалительных процессах, а также при диабетической ангиопатии [71].

КБД продемонстрировал антиаритмический эффект после окклюзии коронарной артерии у крыс. Это исследование показало, что антиаритмический эффект был опосредован нерецепторными путями, не связанными с рецептором CB₁ [72].

Было замечено, что антагонисты CB₁ повышают системное артериальное давление, а также сократительную способность левого желудочка у крыс со спонтанной гипертензией. У крыс с нормальным артериальным давлением модуляция артериального давления, сократительной способности сердца и сосудистой постнагрузки происходит за счёт ингибирующего действия КБД на фермент гидролазу амидов жирных кислот (FAAH). За счёт снижения деградации анандамида повышается системный уровень этого эндогенного агониста CB₁. Антагонисты CB₁ подавляют эти эффекты. Антагонисты CB₁ лучше снижали артериальное давление у крыс с гипертонией, чем у крыс с нормальным артериальным давлением. Это может быть связано с повышенной экспрессией рецепторов CB₁ в эндотелии сердца и аорты у крыс с гипертонией, но не у крыс с нормальным артериальным давлением [73].

3.3.8. Модуляция функции лёгких

Ингаляционное и пероральное введение ТГК может привести к расширению бронхов на срок до двух часов после приема. Активация рецепторов CB₁ подавляет холинергические сокращения, что позволяет бороться с бронхоспазмами. Возможно, именно поэтому люди, страдающие астмой, чувствуют некоторое облегчение после употребления каннабиса [74]. У мышей с воспалительными заболеваниями легких улучшились показатели функции легких и уменьшилось воспаление. КБД уменьшил воспаление в легких и улучшил их функцию. Улучшение функции легких также наблюдалось у мышей с хронической обструктивной болезнью легких [75]. Другое исследование показало, что ТГК снижает выработку слизи, вызванную аллергенами [76].

3.3.9. Клинический синдром дефицита эндоканнабиноидов

Руссо постулировал, что некоторые хронические состояния могут быть вызваны недостатками в передаче сигналов eCB. ПТСР, мигрень, синдром раздраженного кишечника (СРК), ПТСР и фибромиалгия заслуживают особого внимания при этом клиническом синдроме эндоканнабиноидной недостаточности (CEDS) [77,78]. Известно, что мутирующие гены эндоканнабиноидов способствуют возникновению этих недостатков, что помогает объяснить генетический компонент этих заболеваний. К другим причинам, которые могут влиять на конститутивный тонус или системный уровень энтерокинин-высвобождающих пептидов, относятся некоторые лекарственные препараты и заболевания, которые могут снижать уровень энтерокинин-высвобождающих пептидов или препятствовать их выработке. У пациентов с мутациями в генах CNR1 и DAGLA наблюдаются признаки синдрома повышенной кишечной проницаемости [79]. У пациентов с синдромом раздражённого кишечника и мутациями в гене CNR1 также были обнаружены изменения в скорости транзита через толстую кишку [80]. Нарушение подавления страха было идентифицировано с ПТСР у пациентов, которые были гомозиготны по мутации CNR1 [81].

Все эти расстройства объединяет заметное снижение системного уровня эндоканнабиноидов. Дефицит циркулирующих эндоканнабиноидов также обратно пропорционален тревожному поведению. Хронические стрессовые факторы окружающей среды снижают активность рецепторов CB₁ и уровень как анандамида, так и 2-арахидоноилглицерина [82].

На момент публикации этой статьи CEDS не был выявлен или описан у наших ветеринарных видов.

3.4. Безопасность применения каннабиноидов для собак

Как агонист CBR, психоактивные эффекты ТГК нежелательны у всех ветеринарных видов. Собаки, в частности, будут страдать от “Статической атаксии” при воздействии ТГК в дозах > 0,5 мг / кг внутривенно [[83]]. В результате такой исключительной чувствительности собак в Соединенных Штатах, в тех штатах, где действуют законы о медицинском или взрослом употреблении марихуаны, наблюдается увеличение числа случаев госпитализации животных с ТГК-токсикозом [84]. Согласно отчёту о результатах звонков на горячую линию по вопросам отравления домашних животных, КБД и ТГК относительно безопасны при приёме в умеренных количествах [85]. Пероральная толерантность к ТГК у собак может быть достигнута после 7–10 дней приёма низкой субпсихотропной дозы 0,05–0,1 мг/кг два раза в день. Это устранит неблагоприятные неврологические эффекты ТГК, такие как «статическая атаксия», но при этом сохранит лекарственную эффективность, несмотря на седативный эффект при более высоких дозах ТГК [21]. Одновременное употребление КБД в равных или превышающих количествах с ТГК будет способствовать процессу толерантизации. У людей чрезмерная и длительная стимуляция эндорфиновой системы может привести к ухудшению памяти. После прекращения длительной стимуляции эндорфиновой системы развиваются симптомы абстиненции. Симптомы абстиненции у собак были зафиксированы после толерантизации, но ухудшение памяти у животных пока не изучалось [86]

Исследование, проведённое в Университете штата Колорадо и опубликованное в 2018 году, показало, что КБД, содержащийся в экстракте конопляного масла полного спектра, безопасен при приёме в высокой дозе 20 мг/кг/день в течение шести недель биглями. У 30 собак из этой группы было обнаружено незначительное повышение уровня щелочной фосфатазы в сыворотке крови примерно у 30 % испытуемых, а также диарея у всех испытуемых. Поскольку КБД метаболизируется с помощью ферментной системы P450, существует опасение, что одновременный приём КБД с препаратами, которые также метаболизируются с помощью этого пути, может привести к изменению их фармакокинетики, что, в свою очередь, может повлиять на их терапевтическую ценность для конкретного пациента [87].

На момент публикации этой статьи не существует точного и объективного исследования, которое бы определяло взаимодействие КБД с некоторыми фармацевтическими препаратами у животных.

4. Обсуждение

Из исследования, представленного в этой статье, следует, что эндоканнабиноидная система не только присутствует почти у всех животных, но и играет важную роль в поддержании гомеостаза в ряде систем органов. Эндоканнабиноидная система модулирует нервную и иммунную системы, а также другие системы органов с помощью сложной системы рецепторов и химических сигнальных молекул, чтобы снимать боль и воспаление, регулировать обмен веществ и неврологические функции, способствовать здоровому пищеварению и поддерживать репродуктивную функцию и эмбриональное развитие.

Будущее выглядит радужным, поскольку исследования каннабиноидов в эпоху после запрета каннабиса наконец-то позволяют сделать дополнительные открытия о роли эндоканнабиноидной системы в патогенезе заболеваний и поддержании здоровья [88].

Финансирование

Эта обзорная статья не получила внешнего финансирования.

Конфликты интересов

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Ссылки

Де Петрочеллис Л., Мелк Д., Бисоньо Т., Милоне А., Ди Марцо В. Обнаружение эндоканнабиноидной сигнальной системы у гидры, очень примитивного организма: возможная роль в реакции на пищу. Нейронаука. 1999;92:377–387. doi: 10.1016/S0306-4522(98)00749-0.1. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Гаони Ю., Мешулам Р. Выделение, структура и частичный синтез активного компонента гашиша. J. Am. Chem. Soc. 1964;86:1646–1647. doi: 10.1021/ja01062a046.2. [DOI] [Google Scholar]
Мацуда Л.А., Лолаит С.Дж., Браунштейн М.Дж., Янг А.С., Боннер Т.И. Структура каннабиноидного рецептора и функциональная экспрессия клонированной кДНК. Nature. 1990;346:561–564. doi: 10.1038/346561a0.3. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Манро С., Томас К.Л., Абу-Шаар М. Молекулярная характеристика периферического рецептора каннабиноидов. Nature. 1993;365:61–65. doi: 10.1038/365061a0.4. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Макки К. Каннабиноидные рецепторы как терапевтические мишени. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2006;46:101–122. doi: 10.1146/annurev.pharmtox.46.120604.141254.5. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Азад С.К., Монори К., Марсикано Г., Краватт Б.Ф., Лутц Б., Зигльгансбергер Рамме Г. Схема ассоциативной пластичности в миндалевидном теле включает эндоканнабиноидную сигнализацию. Журнал нейрофизиологии. 2004;24 doi: 10.1523/JNEUROSCI.2134-04.2004.6. [DOI] [Бесплатная статья в PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Хасабова И.А., Хасабов С.Г., Хардинг-Роуз С., Куику Л.Г., Сейболд Б.А., Линдберг А.Е., Стивенс К.Д., Симоне Д.А., Сейболд В.С. Снижение передачи сигналов анандамида способствует поддержанию кожной механической гипералгезии на модели боли при раке кости. J. Neurosci. 2008;28:11141-11152. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2847-08.2008.7. [DOI] [Бесплатная статья в PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Грей Дж. М., Веккьярелли Х. А., Морена М., Ли Т. Т. Й., Хермансон Д. Дж., Ким А. Б., Маклафлин Р. Дж., Хассан К. И., Куне С., Вотжак К. Т. и др. Кортикотропин-рилизинг-гормон стимулирует гидролиз анандамида в миндалевидном теле, усиливая тревожность. J. Neurosci. 2015;35:3879–3892. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2737-14.2015.8. [DOI] [Бесплатная статья в PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Накадзима Ю., Фуруичи Ю., Бисвас К.К., Хасигути Т., Кавахара К., Ямадзи К., Учимура Т., Идзуми Ю., Маруяма И. Эндоканнабиноид анандамид в тканях дёсен регулирует воспаление пародонта за счёт ингибирования пути NF-κB. FEBS Lett. 2006;580:613–619. doi: 10.1016/j.febslet.2005.12.079.9. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Малек Н., Попиолек-Барчик К., Мика Дж. П., Старович К. Анандамид, воздействуя на рецепторы CB2, ослабляет нейровоспаление, вызванное липополисахаридом, в первичных культурах микроглии крыс. Neural Plast. 2015:130639. doi: 10.1155/2015/130639.10. [DOI] [Бесплатная статья в журнале PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Сулькова Э., Мешулам Р., Фриде Э. Двухфазные эффекты анандамида. Pharmacol. Biochem. Behav. 1998;59:347–352. doi: 10.1016/S0091-3057(97)00422-X.11. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Джесудасон Д., Виттерт Г. Эндоканнабиноидная система в процессе потребления пищи и регуляции метаболизма. Curr. Opin. Lipidol. 2008;19:344–348. doi: 10.1097/MOL.0b013e328304b62b.12. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Смит М., Уилсон Р., О’Брайен С., Туфарелли К., Андерсон С. И., О’Салливан С. Э. Влияние эндоканнабиноидов анандамида и 2-арахидоноилглицерина на пролиферацию и дифференцировку остеобластов человека. PLoS ONE. 2015;10:e0136546. doi: 10.1371/journal.pone.0136546.13. [DOI] [Бесплатная статья в PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Дивейн У.А., Ханус Л., Бройер А., Пертви Р.Г., Стивенсон Л.А., Гриффин Г., Гибсон Д., Мандельбаум А., Этингер А., Мешулам Р. Выделение и структура компонента мозга, который связывается с каннабиноидным рецептором. Science. 1992;258:1946–1949. doi: 10.1126/science.1470919.14. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Мешулам Р., Бен-Шабат С., Ханус Л., Лигумски М., Камински Н. Э., Шац А. Р., Гофер А., Алмог С., Мартин Б. Р., Комптон Д. Р. и др. Идентификация эндогенного 2-моноглицерида, присутствующего в кишечнике собак, который связывается с каннабиноидными рецепторами. Биохимия. Pharmacol. 1995;50:83–90. doi: 10.1016/0006-2952(95)00109-D.15. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Pertwee R.G. Лиганды каннабиноидных рецепторов: клинические и нейрофармакологические аспекты, имеющие значение для будущих исследований и разработки лекарственных препаратов. Exp. Opin. Investig. Drugs. 2000;9:1553–1571. doi: 10.1517/13543784.9.7.1553.16. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Коган Н.М., Мешулам Р. Химия эндоканнабиноидов. Журнал эндокринологии. Исследования. 2006;29(Приложение 3):3–14.17. [PubMed] [Google Scholar]
Басавараджаппа Б.С. Нейрофармакология эндоканнабиноидной сигнальной системы: молекулярные механизмы, биологические эффекты и синаптическая пластичность. Curr. Neuropharmacol. 2007;5:81–97. doi: 10.2174/157015907780866910.18. [DOI] [Бесплатная статья в PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Лафуркад М., Ларрье Т., Мато С., Дюфо А., Сеперс М., Матиас И., Де Смедт-Пейрузе В., Лабрус В. Ф., Бретийон Л., Матюте К. и др. Дефицит омега-3 в рационе приводит к нарушению функций нейронов, опосредованных эндоканнабиноидами. Nat. Neurosci. 2011;14:345–350. doi: 10.1038/nn.2736.19. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Мэки К. Каннабиноидные рецепторы: где они находятся и за что отвечают. Журнал нейроэндокринологии. 2008;20:10–14. doi: 10.1111/j.1365-2826.2008.01671.x.20. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Хартсел Дж. А., Бояр К., Фам А., Сильвер Р. Дж., Макрияннис А. Каннабис в ветеринарии: терапия каннабиноидами для животных. В кн.: Гупта Р. С., Шривастава А., Лалл Р., ред. Нутрицевтики в ветеринарии. Springer; Берлин/Гейдельберг, Германия: 2019. С. 121–155.21. [DOI] [Google Scholar]
Херкенхэм М., Линн А.Б., Литтл М.Д., Джонсон М.Р., Мелвин Л.С., де Коста Б.Р., Райс К.С. Локализация каннабиноидных рецепторов в головном мозге. Труды Национальной академии наук США. 1930;87:1932–1936. doi: 10.1073/pnas.87.5.1932.22. [DOI] [Бесплатная статья в PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Диксон У.Э. Фармакология индийской конопли. Br. Med. J. 1899;2:1354–1357. doi: 10.1136/bmj.2.2030.1517.23. [DOI] [Google Scholar]
Pertwee R.G. Каннабиноидные рецепторы и боль. Prog. Neurobiol. 2001;63:569–611. doi: 10.1016/S0301-0082(00)00031-9.24. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Конди Р., Херринг А., Ко Х.С., Ли М., Камински Н.Э. Ингибирование каннабиноидами сигнальной трансдукции, опосредованной аденилатциклазой, и экспрессии интерлейкина 2 (IL-2) в мышиной Т-клеточной линии EL4. IL-2. J. Biol. Chem. 1996;271:13175–13183. doi: 10.1074/jbc.271.22.13175.25. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Хаулетт А., Флеминг Р. Ингибирование каннабиноидами аденилатциклазы. Фармакология реакции в мембранах клеток нейробластомы. Мол. Pharmacol. 1984;26:532–538.26. [PubMed] [Google Scholar]
Хаулетт А.С. Каннабиноидные рецепторы. Простагландины и липидные медиаторы. 2002;68:619–631. doi: 10.1016/S0090-6980(02)00060-6.27. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Марку Дж. П., Шехтер Дж. Б. Нейропатология наркотической зависимости и злоупотребления психоактивными веществами. Издательство Elsevier; Лондон, Великобритания: 2016. Молекулярная фармакология каннабиноидных рецепторов CB1 и CB2; стр. 713–721.28. [Google Scholar]
Pertwee R.G. Каннабиноиды. Springer; Чам, Швейцария: 2005. Фармакологическое действие каннабиноидов; стр. 1–51.29. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Гриффин Дж., Рэй Э. Дж., Тао Ц., Макаллистер С. Д., Роррер У. К., Аунг М., Мартин Б. Р., Абуд М. Э. Оценка селективного антагониста каннабиноидных рецепторов CB2, SR144528: дополнительные доказательства отсутствия каннабиноидных рецепторов CB2 в центральной нервной системе крыс. Eur. J. Pharmacol. 1999;377:117–125. doi: 10.1016/S0014-2999(99)00402-1.30. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Хо Б., Уэдзоно Ю., Такада С., Такасэ И., Идзуми Ф. Связь экспрессируемых каннабиноидных рецепторов CB1 и CB2 с фосфолипазой C и сопряжёнными с G-белком калиевыми каналами внутреннего выпрямления. Рецепторы. Каналы. 1999;6:363–374.31. [PubMed] [Google Scholar]
Элмс М.У., Качоха М., Бергер У.Т., Люнг К., Ральф Б.П., Ван Л., Суини Дж.М., Мияути Дж.Т., Цирка С.Э., Одзима И. и др. Жирнокислотные связывающие белки (ЖКСБ) являются внутриклеточными переносчиками Δ9-тетрагидроканнабинола (ТГК) и каннабидиола (КБД) J. Biol. Chem. 2015;290:8711–8721. doi: 10.1074/jbc.M114.618447.32. [DOI] [Бесплатная статья в журнале PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Бенар Ж., Масса Ф., Пуэнте Н., Лоуренко Ж., Беллоккьо Л., Сориа-Гомес Э., Матиас И., Деламарр А., Метна-Лоран М., Каннич А. Митохондриальные рецепторы CB 1 регулируют энергетический обмен нейронов. Nat. Neurosci. 2012;15:558–564. doi: 10.1038/nn.3053.33. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Смит Т.Х., Блюм Л.С., Страйкер А., Кокс Дж.О., Дэвид Б.Г., Секор МакВой Дж.Р., Сэйерс К.У., Поклис Дж.Л., Абдулла Р.А. Белок 1а, взаимодействующий с каннабиноидными рецепторами, модулирует передачу сигналов и регуляцию рецепторов CB1. Мол. Pharmacol. 2015;87:747–765. doi: 10.1124/mol.114.096495.34. [DOI] [Бесплатная статья в журнале PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Салазар М., Карраседо А., Салануэва И. Х., Эрнандес-Тидра С., Лоренте М., Эгиа А., Васкес П., Бласкес С., Торрес С., Гарсия С. Действие каннабиноидов вызывает опосредованную аутофагией гибель клеток за счет стимуляции стресса эндоплазматического ретикулума в клетках глиомы человека. J. Clin. Investig. 2009;119:1359–1372. doi: 10.1172/JCI37948.35. [DOI] [Бесплатная статья в журнале PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Ндонг К., О’Доннелл Д., Ахмад С., Гроблевски Т. Клонирование и фармакологическая характеристика рецептора каннабиноида CB2 у собак. Eur. J. Pharmacol. 2011;669:24–31. doi: 10.1016/j.ejphar.2011.08.002.36. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Фройндт-Ревилья Х., Кеглер К., Баумгартнер В., Типольд А. Пространственное распределение каннабиноидных рецепторов 1-го типа (CB1) в центральной и периферической нервной системе здоровых собак. PLoS ONE. 2017;12:e0181064. doi: 10.1371/journal.pone.0181064.37. [DOI] [Бесплатная статья в журнале PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Далл’Аглио К., Меркати Ф., Паскуччи Л., Бойти К., Педини В., Чеккарелли П. Иммуногистохимическая локализация рецептора CB1 в слюнных железах собак. Ветеринарные исследования. Сообщения. 2010;34:9–12. doi: 10.1007/s11259-010-9379-0.38. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Кампора Л., Миральотта В., Риччи Э., Кристино Л., Ди Марцо В., Альбанезе Ф., Фредерика делла Валле М., Абрамо Ф. Экспрессия каннабиноидных рецепторов 1-го и 2-го типов в коже здоровых собак и собак с атопическим дерматитом. Am. J. Vet. Res. 2012;73:988–995. doi: 10.2460/ajvr.73.7.988.39. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Меркати Ф., Далл’Аглио К., Паскуччи Л., Бойти К., Чеккарелли П. Идентификация рецептора каннабиноидов 1-го типа в волосяных фолликулах собак. Acta Histochem. 2012;114:68–71. doi: 10.1016/j.acthis.2011.01.003.40. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Пироне А., Ленци К., Коли А., Джаннесси Э., Сторнелли М. Р., Миральотта В. Преимущественная экспрессия каннабиноидных рецепторов 1-го типа (CB1R) в эпителии развивающегося эмбриона собаки. SpringerPlus. 2015;4:804. doi: 10.1186/s40064-015-1616-0.41. [DOI] [Бесплатная статья в PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Макпартленд Дж. М., Агравал Дж., Глессон Д., Хисман К., Гласс М. Каннабиноидные рецепторы у беспозвоночных. Журнал эволюционной биологии. 2006;19:366–373. doi: 10.1111/j.1420-9101.2005.01028.x.42. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Макпартленд Дж., Марзо В.Д., Петрочеллис Л.Д., Мерсер А., Гласс М. У насекомых отсутствуют каннабиноидные рецепторы. J. Comp. Neurol. 2001;436:423–429. doi: 10.1002/cne.1078.43. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Морена М., Патель С., Бейнс Дж. С., Хилл М. Н. Нейробиологические взаимодействия между стрессом и эндоканнабиноидной системой. Нейропсихофармакология. 2016;41:80–102. doi: 10.1038/npp.2015.166.44. [DOI] [Бесплатная статья в журнале PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Зуарди А.В., Косме Р.А., Графф Ф.Г., Гимарайнш Ф.С. Влияние ипсапирона и каннабидиола на экспериментальную тревожность у людей. Журнал психофармакологии. 1993;7(Прил. 1):82–88. doi: 10.1177/026988119300700112.45. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Кляйн Т.В., Лейн Б., Ньютон К.А., Фридман Х. Каннабиноидная система и сеть цитокинов. Труды Общества экспериментальной биологии и медицины. 2000;225:1–8. doi: 10.1046/j.1525-1373.2000.22501.x.46. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Боррелли Ф., Фазолино И., Романо Б., Капассо Р., Майелло Ф., Коппола Д., Орландо П., Баттиста Г., Пагано Э., Ди Марцо В. и др. Благотворное влияние непсихотропного растительного каннабиноида каннабигерола на экспериментальное воспалительное заболевание кишечника. Биохимия. Pharmacol. 2013;85:1306–1316. doi: 10.1016/j.bcp.2013.01.017.47. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Оттани А., Леоне С., Сандрини М., Феррари А., Бертолини А. Анальгетическая активность парацетамола снижается при блокировке каннабиноидных рецепторов CB1. Eur. J. Pharmacol. 2006;531:280–281. doi: 10.1016/j.ejphar.2005.12.015.48. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Салиба С.В., Маркотеки А.Р., Фортвенглер Э., Дитрих Дж., Пераццо Дж.К., Муньос Э., Пиньейру де Оливейра А.К., Фибич Б.Л. AM404, метаболит парацетамола, предотвращает синтез простагландинов в активированной микроглии путем ингибирования активности ЦОГ. J. Neuroinflamm. 2017;14:246. doi: 10.1186/s12974-017-1014-3 .49. [DOI] [Бесплатная статья в PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Клауке А.-Л., Рач И., Прадье Б., Маркер А., Циммер А. М., Герч Й., Циммер А. Селективный фитоканнабиноид бета-кариофиллен, воздействующий на каннабиноидные рецепторы CB2, оказывает обезболивающее действие на моделях мышей с воспалительной и нейропатической болью. Eur. Нейропсихофармакология. 2014;24:608–620. doi: 10.1016/j.euroneuro.2013.10.008.50. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Хилл К.П., Паластро М.Д., Джонсон Б., Дитре Дж.У. Каннабис и боль: клинический обзор. Исследования каннабиноидов. 2017;2:96–104. doi: 10.1089/can.2017.0017.51. [DOI] [Бесплатная статья в журнале PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Морелло Дж., Императоре Р., Паломба Л., Финелли К., Лабруна Дж., Пасанизи Ф., Саккетти Л., Буоно Л., Пискителли Ф., Орландо П. и др. Орексин-А подавляет нейроны, вызывающие чувство насыщения, и способствует развитию ожирения, стимулируя эндоканнабиноидную сигнализацию. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2016;113:4759–4764. doi: 10.1073/pnas.1521304113.52. [DOI] [Бесплатная статья в журнале PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Ле Фолл Б., Триго Дж. М., Шарки К. А., Ле Страт И. Каннабис и Δ9-тетрагидроканнабинол (ТГК) для снижения веса? Мед. Гипотезы. 2013;80:564–567. doi: 10.1016/j.mehy.2013.01.019.53. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Мунияппа Р., Сейбл С., Оувекерк Р., Мари А., Гариб А. М., Уолтер М., Курвиль А., Холл Г., Чен К. Ю., Волков Н. Д. Метаболические последствия хронического курения каннабиса. Diabetes Care. 2013;36:2415–2422. doi: 10.2337/dc12-2303.54. [DOI] [Бесплатная статья в журнале PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Хауштайн М., Рамер Р., Линнебахер М., Манда К., Хинц Б. Каннабиноиды усиливают лизис раковых клеток легких лимфокин-активированными киллерами за счет повышения уровня межклеточной адгезии 1. Биохимия. Фармакология. 2014;92:312–325. doi: 10.1016/j.bcp.2014.07.014.55. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Ваккани А., Масси П., Коломбо А., Рубино Т., Пароларо Д. Каннабидиол подавляет миграцию клеток глиомы человека посредством механизма, не зависящего от каннабиноидных рецепторов. Br. J. Pharmacol. 2005;144:1032–1036. doi: 10.1038/sj.bjp.0706134.56. [DOI] [Бесплатная статья в журнале PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Макаллистер С.Д., Кристиан Р.Т., Хоровиц М.П., Гарсия А., Деспре П.-И. Каннабидиол как новый ингибитор экспрессии гена Id-1 в агрессивных клетках рака молочной железы. Мол. Рак. 2007;6:2921–2927. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-07-0371.57. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
58.Хэмпсон А. Дж., Аксельрод Дж., Гримальди М. Каннабиноиды как антиоксиданты и нейропротекторы. #: 6630507. Патент США. 7 октября 2003 г.
Хэмпсон А., Гримальди М., Аксельрод Дж., Винк Д. Каннабидиол и (-) Δ9-тетрагидроканнабинол являются нейропротекторными антиоксидантами. Труды. Национальной. Академии наук США. 1998;95:8268–8273. doi: 10.1073/pnas.95.14.8268.59. [DOI] [Бесплатная статья в PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Хаякава К., Мисима К., Ирие К., Хазэкава М., Мисима С., Фудзиола М., Орито К., Эгасира Н., Кацурабаяси С., Такасаки К. Каннабидиол предотвращает постишемическое повреждение, вызванное церебральной ишемией, посредством механизма ингибирования высокомобильной группы белков 1. Нейрофармакология. 2008;55:1280–1286. doi: 10.1016/j.neuropharm.2008.06.040.60. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Эспозито Дж., Де Филиппис Д., Карнуччио Р., Иззо А.А., Лувоне Т. Компонент марихуаны каннабидиол подавляет гиперфосфорилирование тау-белка, вызванное β-амилоидом, посредством восстановления пути Wnt/β-катенин в клетках PC12. J. Mol. Med. 2006;84:253–258. doi: 10.1007/s00109-005-0025-1.61. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Чифтчи О., Оздемир И., Танйылдызи С., Йылдыз С., Огузтюрк Х. Антиоксидантное действие куркумина, β-мирцена и 1,8-цинеола в отношении окислительного стресса, вызванного 2,3,7,8-тетрахлордибензо-п-диоксином, в печени крыс. Токсикол. Индустрия. Здоровье. 2011;27:447–453. doi: 10.1177/0748233710388452.62. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Каллеха М.А., Виейтес Х.М., Монтеро-Меттердес Т., Торрес М.И., Фаус М.Т., Хиль А., Суарес А. Антиоксидантный эффект β-кариофиллена защищает печень крыс от фиброза, вызванного тетрахлорметаном, путем подавления активации звездчатых клеток печени. Br. J. Nutr. 2013;109:394–401. doi: 10.1017/S0007114512001298.63. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Цзян В., Чжан Ю., Сяо Л., Ван Климпут Дж., Шао-Пин Дж., Бай Г., Чжан С. Каннабиноиды стимулируют нейрогенез в гиппокампе эмбрионов и взрослых особей и оказывают анксиолитическое и антидепрессивное действие. J. Clin. Investig. 2005;115:3104–3116. doi: 10.1172/JCI25509.64. [DOI] [Бесплатная статья в PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Сайто В.М., Резенде Р.М., Тейшейра А.Л. Модуляция нейровоспалительных расстройств каннабиноидами. Curr. Neuropharmacol. 2012;10:159–166. doi: 10.2174/157015912800604515.65. [DOI] [Бесплатная статья в PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Ван дер Стелт М., Велдхейс В., Бэр П., Велдин Г. А., Влигентхарт Дж. Ф. Г., Николаи К. Нейропротекция с помощью Δ9-тетрагидроканнабинола, основного активного компонента марихуаны, против эксайтотоксичности, вызванной уабаином, in vivo. J. Neurosci. 2001;21:6475–6479. doi: 10.1523/JNEUROSCI.21-17-06475.2001.66. [DOI] [Бесплатная статья в журнале PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Юбэнкс Л.М., Роджерс К.Дж., Бойшер А.Э., IV, Куб Г.Ф., Олсон А.Дж., Дикерсон Т.Дж., Джанда К.Д. Молекулярная связь между активным компонентом марихуаны и патологией болезни Альцгеймера. Мол. Фарм. 2006;3:773–777. doi: 10.1021/mp060066m.67. [DOI] [Бесплатная статья в журнале PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Дьюи У.Л. Фармакология каннабиноидов. Pharmacol. Rev. 1986;38:151–178. doi: 10.1016/0378-8741(87)90061-4.68. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Вагнер Дж.А., Варга К., Кунос Г. Влияние каннабиноидов на сердечно-сосудистую систему и их выработка во время шока. J. Mol. Med. 1998;76:824–836. doi: 10.1007/s001090050287.69. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Нидерхоффер Н., Сабо Б. Влияние агониста каннабиноидных рецепторов WIN55212-2 на симпатическую регуляцию сердечно-сосудистой системы. Br. J. Pharmacol. 1999;126:457–466. doi: 10.1038/sj.bjp.0702337.70. [DOI] [Бесплатная статья в PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Нидерхоффер Н., Сабо Б. Каннабиноиды вызывают центральное симпатическое возбуждение и брадикардию у кроликов. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000;294:707–713.71. [PubMed] [Google Scholar]
Стэнли К.П., Хинд У.Х., О’Салливан С.Е. Является ли сердечно-сосудистая система терапевтической мишенью для каннабидиола? Br. J. Clin. Pharmacol. 2013;75:313–322. doi: 10.1111/j.1365-2125.2012.04351.x.72. [DOI] [Бесплатная статья в PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Хепберн К., Уолш С., Уэйнрайт К. 17. Каннабидиол как антиаритмическое средство, роль рецепторов CB1. Heart. 2011;97:e8. doi: 10.1136/heartjnl-2011-301156.17.73. [DOI] [Google Scholar]
Баткаи С., Пачер П., Осей-Хайаман Д., Радаева С., Лю Дж., Харви-Уайт Дж., Офферталер Л., Маки К., Радд М. А., Букоски Р. Д. и др. Эндоканнабиноиды, воздействующие на каннабиноидные рецепторы 1-го типа, регулируют сердечно-сосудистую функцию при гипертонии. Circulation. 2004;110:1996–2002. doi: 10.1161/01.CIR.0000143230.23252.D2.74. [DOI] [Бесплатная статья в журнале PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Ташкин Д. П., Шапиро Б. Дж., Франк И. М. Острое воздействие курительной марихуаны и перорального Δ9-тетрагидроканнабинола на удельную проводимость дыхательных путей у пациентов с астмой. Am. Rev. Respir. Dis. 1974;109:420–428. doi: 10.1164/arrd.1974.109.4.420.75. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Рибейру А., Алмейда В. И., Костола-де-Соуза К., Ферраз-де-Паула М. Л., Пиньейру Л. Б., Виторетти Л. Б., Гименес-Хунио Х. А., Акамине А. Т., Криппа Х. А., Таверес-де-Лима В. и др. Каннабидиол улучшает функцию лёгких и уменьшает воспаление у мышей с острым повреждением лёгких, вызванным липополисахаридом. Иммунофармакология. Иммунотоксикология. 2015;37:35–41. doi: 10.3109/08923973.2014.976794.76. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Редди А.Т., Лакшми С.П., Редди Р.С. Модель астмы, вызванной аллергеном, на мышах. J. Visual. Exp. 2012;14:e3771. doi: 10.3791/3771.77. [DOI] [Бесплатная статья в PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Руссо Э.Б. За пределами каннабиса: растения и эндоканнабиноидная система. Trends Pharmacol. Sci. 2016;37:594–605. doi: 10.1016/j.tips.2016.04.005.78. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Руссо Э.Б. Пересмотр концепции клинического дефицита эндоканнабиноидов: современные исследования подтверждают эту теорию в отношении мигрени, фибромиалгии, синдрома раздражённого кишечника и других синдромов, устойчивых к лечению. Cannabis Cannabinoid Res. 2016;1:154–165. doi: 10.1089/can.2016.0009.79. [DOI] [Бесплатная статья в PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Смит Д.Р., Стэнли К., Фосс Т., Боулз Р.Г., МакКернин К. Редкие генетические варианты в генах эндоканнабиноидной системы CNR1 и DAGLA связаны с неврологическими фенотипами у людей. PLoS ONE. 2017;12:e0187926. doi: 10.1371/journal.pone.0187926.80. [DOI] [Бесплатная статья в PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Камиллери М., Колар Г. Дж., Васкес-Роке М. И., Карлсон П., Бертон Д. Д., Зинсмайстер А. Р. Ген каннабиноидного рецептора 1 и синдром раздражённого кишечника: фенотип и количественные признаки. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2013;304:G553–G560. doi: 10.1152/ajpgi.00376.2012.81. [DOI] [Бесплатная статья в журнале PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Хейтланд И., Кламперс Ф., Остинг Р.С., Эверс Д.Дж.Дж., Кенеманса Л.Дж., Баас Дж.М.П. Неспособность подавить страх и генетическая вариативность каннабиноидного рецептора 1 у человека. Трансляционная психиатрия. 2012;2:e162. doi: 10.1038/tp.2012.90.82. [DOI] [Бесплатная статья в PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Хилл М.Н., Маклафлин Р.Дж., Морриш А.С., Виау В., Флореску С.Б., Хиллард К.Дж., Горзалка Б.Б. Подавление эндоканнабиноидной сигнализации в миндалевидном теле под воздействием стресса способствует активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Нейропсихофармакология. 2009;34:2733. doi: 10.1038/npp.2009.114.83. [DOI] [Бесплатная статья в журнале PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Дьюи У.Л., Дженкинс Дж., О’Рурк Т., Харрис Л.С. Влияние хронического приема транс-Δ9-тетрагидроканнабинола на поведение и сердечно-сосудистую систему собак. Arch. Int. Pharmacodyn. 1972;198:118–131.84. [PubMed] [Google Scholar]
Меола С.Д., Тирни К.К., Хаас С.А., Хакетт Т.Б., Маццаферо Э.М. Оценка тенденций в области токсикоза, вызванного марихуаной, у собак, проживающих в штате, где легализована медицинская марихуана: 125 собак (2005–2010 гг.) J. Vet. Emerg. Crit. Уход. 2012;22:690–696. doi: 10.1111/j.1476-4431.2012.00818.x.85. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Брутлаг А., Хоммердинг Х. Токсикология марихуаны, синтетических каннабиноидов и каннабидиола у собак и кошек. Vet. Clin. Small Anim. 2018;48:1087–1102. doi: 10.1016/j.cvsm.2018.07.008.86. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Мартин Б.Р., Дьюи У.Л., Харрис Л.С., Бекнер Дж.С. Распределение 3H-Δ9-тетрагидроканнабинола в тканях и субклеточных структурах центральной нервной системы и в тканях периферических органов у собак с толерантностью и без нее. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1976;196:128–144.87. [PubMed] [Google Scholar]
МакГрат С., Бартнер Л.Р., Рао С., Коган К.Р., Хеллиер П.У. Отчет о побочных эффектах, связанных с применением каннабидиола у здоровых собак. J. AHVMA. 2018;52:34–38.88. [Google Scholar]